Pembrolitsumabi, ibrutinibi ja rituksimabi PCNSL:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan tulee ymmärtää ja olla valmis allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Osallistujan on oltava allekirjoittanut ja päivätty IRB/IEC:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säännösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät kuulu normaaliin hoitoon.
• Osallistujan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia.
• Osallistujan tulee olla vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Potilaat, joilla on patologisesti varmistettu PCNSL ja jotka etenivät vähintään yhden keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen (vaiheen Ib potilaille sallitaan rajoittamaton määrä etenemistä ja voi sisältää myös relapsin; faasin II tapauksessa vain ensimmäinen uusiutuminen on sallittu). Toistuvat koehenkilöt (vain vaihe II), jotka ovat aiemmin reagoineet ja suorittaneet alkuhoidon vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa.
• PCNSL-potilailla tulee olla näyttöä mitattavissa olevasta tai arvioitavasta tehostavasta taudista magneettikuvauksessa.
• Koehenkilöillä on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1 (ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen rekisteröintipäivää).
• Elinajanodote > 3 kuukautta (tutkijan mielestä)
• Aiemmasta hoidosta johtuvien toksisuuksien on oltava stabiileja ja palautuneet ≤ asteeseen 1
• On kestettävä lannepunktio ja/tai Ommaya-iskut

• Osoita riittävä elimen toiminta alla määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

  • Hematologia

    • White Blood Count (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Verihiutalemäärä ≥ 100 K/μL
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 K/μL
    • Hemoglobiini > 9,0 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/L (kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana)

  • Biokemia

    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN (kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan)
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)
    • Kokonaisbilirubiini (TBILI) ≤ 1,5 x laitoksen ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden kokonaisbilirubiinitason on oltava < 3,0 x laitoksen ULN) TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN)

  • Koagulaatiotutkimukset

    • INR TAI PT ja aktivoitu aPTT ≤ 1,5 × laitoksen ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotulla käyttöalueella
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP), jotka määritellään kaikiksi naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen rekisteröintiä.

• Seuraavien kategorioiden naisia ​​ei pidetä WOCBP:nä:

  • Premenarkaalinen

  • Premenopausaalinen nainen, jolla on yksi seuraavista:

    • Dokumentoitu kohdunpoisto
    • Dokumentoitu kahdenvälinen salpingektomia
    • Dokumentoitu kahdenvälinen munanpoisto
    • Huomautus: Asiakirjat voivat tulla sivuston henkilökunnan tarkastelusta osallistujan lääketieteellisistä tiedoista, lääkärintarkastuksesta tai sairaushistorian haastattelusta.

  • Postmenopausaalinen nainen: Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.

    • Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa (HRT). Jos kuukautisia ei kuitenkaan ole kestänyt 12 kuukautta, tarvitaan vahvistus kahdella FSH-mittauksella postmenopausaalisella alueella.
  • Hormonikorvaushoitoa saavien naisten, joiden vaihdevuodet ovat epävarmoja, on käytettävä jotakin ei-hormonaalista erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan vahvistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP; katso määritelmä yllä) on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää johdonmukaisesti ja oikein alla kuvatulla tavalla tutkimushoidon aikana ja 120 päivän ajan tutkimuksen lopettamisen jälkeen.

  • 1. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät, jotka ovat käyttäjästä riippuvaisia ​​a (Epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.)

    • a. Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy b, c

      • i. Oraalinen
      • ii. Vaginaalinen
      • iii. Transdermaalinen
      • iv. Injektoitava

    • b. Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy b, c

      • i. Oraalinen
      • ii. Injektoitava

  • 2. Erittäin tehokkaat menetelmät, joilla on alhainen käyttäjäriippuvuus (virheprosentti

    • a. Vain progestiinia sisältävä ehkäisyimplantti b, c
    • b. Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS) b
    • c. Kohdunsisäinen laite (IUD)
    • d. Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
    • e. Vasektomoitu kumppani: Vasektomoitu kumppani on erittäin tehokas ehkäisymenetelmä edellyttäen, että kumppani on WOCBP:n ainoa miespuolinen seksikumppani ja siittiöiden puuttuminen on vahvistettu. Jos ei, tulee käyttää muuta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää.
    • f. Seksuaalinen raittius: Seksuaalista pidättymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoon liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa tutkimuksen kestoon sekä osallistujan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan.

  • HUOMAUTUKSIA: Käytön tulee noudattaa kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmien käyttöä koskevia paikallisia määräyksiä.

    • Tyypillinen käyttövirheprosentti on pienempi kuin täydellisen käytön epäonnistumisaste (eli kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein).
    • Jos hormonaalisen ehkäisyn teho on mahdollisesti heikentynyt yhteisvaikutuksesta tutkimushoidon kanssa, kondomia on käytettävä hormonaalisen ehkäisyn lisäksi hoitojakson aikana ja vähintään tutkimushoidon aikana sekä 120 päivän ajan tutkimuksen lopettamisen jälkeen viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
    • Jos paikallisesti vaaditaan, Clinical Trial Facilitation Groupin (CTFG) ohjeiden mukaisesti hyväksyttävät ehkäisyimplantit rajoittuvat niihin, jotka estävät ovulaation.

• Miesosallistujien on suostuttava käyttämään vähintään yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä alkaen ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta 120 päivään viimeisen hoitoannoksen jälkeen:

  • 1. pidättäydy peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä tavanomaisena ja suosimana elämäntapansa mukaisesti (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti) ja suostut pysymään pidättyväisenä
  • 2. Käytä mieskondomia sekä kumppanin ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on
  • a. Huomautus: Miesten, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee suostua pysymään pidättäytymisestä peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä tai käyttämään mieskondomia jokaisen peniksen tunkeutumisjakson aikana.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.

• Potilaat, joille ei voida tehdä aivojen magneettikuvausta
• Silmänsisäinen PCNSL ilman näyttöä aivo- tai selkäydinsairaudesta.
• on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX- 40, CD137)
• Aiempi ibrutinibin tai muun BTK-estäjän käyttö (sallittu vain vaiheen Ib osallistujille)
• Koehenkilöt, jotka ovat edenneet alkuperäisen linjahoidon aikana (refraktori) eivät ole sallittuja tutkimuksen vaiheen II osassa
• Potilaat, joilla on > asteen 2 intrakraniaalinen verenvuoto
• Koehenkilöt, jotka saavat antikoagulaatiota, on suljettu pois, mutta antikoagulanttien käyttö tromboembolian hoitoon on sallittua, jos PE/DVT diagnosoidaan tutkimuksen aikana
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivisia aineita tai steroideja (prednisoni > 10 mg tai vastaava)
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien lääkkeiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan, jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• Vaatii PCNSL-hoidon suuriannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, jotka määritellään deksametasoniksi > 4 mg/vrk tai bioekvivalenteiksi > 3 peräkkäisenä päivänä 2 viikon sisällä rekisteröinnistä
• Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä [voisi harkita lyhyempää väliä kinaasiestäjille tai muille lyhyen puoliintumisajan lääkkeille] ennen annostelua. TAI 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi --- Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.
• Potilaat, joille tehtiin suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, suljetaan pois. Jos osallistujalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka suunnittelevat leikkausta 2 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, suljetaan pois.
• Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisessa säteilyssä (≤2 viikkoa sädehoitoa) sallitaan 1 viikon pesu. Hän on saanut aiempaa sädehoitoa keskushermoston sairauteen 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, raivotauti, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, uroteelisyövän siirtymäsolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, eivät ole poissuljettuja.
• On vakava yliherkkyys (≥ aste 3) tutkimusaineille ja/tai jollekin sen apuaineista.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Potilaalla tiedetään olevan hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio (>CTCAE-aste 2) ja äskettäinen infektio, joka vaati suonensisäistä infektionvastaista hoitoa, joka saatiin päätökseen ≤14 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association > luokka 2), epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai mikä tahansa luokan 3 tai 4 sydänsairaus New Yorkin määrittelemän Sydänliiton toiminnallinen luokitus
• Hallitsematon verenpaine optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta (tutkijan arvioinnin mukaan).
• Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus, jonka glykosyloitu hemoglobiini on >8 %, tai huonosti hallittu steroidien aiheuttama diabetes mellitus, jonka glykosyloitunut hemoglobiini on >8 %.
• Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
• Tunnettu verenvuotodiateesi (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia.
• Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, kuten imeytymishäiriö, mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai täydellinen suolitukos.
• Sellaisten lääkkeiden tai elintarvikkeiden samanaikainen antaminen, jotka ovat kohtalaisia ​​tai vahvoja sytokromi P450 (CYP) 3A4/5:n estäjiä tai indusoijia (täytyy lopettaa 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet (EIAED) on lopetettava ja vaihdettava muihin kuin EIAED-lääkkeisiin 2 viikkoa ennen koelääkkeiden käytön aloittamista
• Hänellä on tiedossa HIV/aids-historia
• Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) infektio.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annostus ylittää 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä)
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolusiirto
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lapsen syntymistä tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen