Pembrolizumab, Ibrutinib a Rituximab v PCNSL

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.
• Účastník musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli procedur souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o subjekt.
• Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.
• Účastník musí být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
• Jedinci s patologicky potvrzenou PCNSL, kteří progredovali po alespoň 1 linii terapie zaměřené na CNS (u pacientů ve fázi Ib je povolen neomezený počet progresí a může také zahrnovat relaps; u fáze II je povolena pouze první recidiva). Opakující se subjekty (pouze pro fázi II), kteří dříve reagovali na úvodní terapii a dokončili ji alespoň 4 týdny před screeningem.
• Subjekty PCNSL by měly mít důkazy o měřitelném nebo hodnotitelném zesílení onemocnění na MRI.
• Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (hodnocení ECOG má být provedeno do 7 dnů před datem registrace).
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce (podle názoru zkoušejícího)
• Toxicita způsobená předchozí léčbou musí být stabilní a musí být obnovena na ≤ 1. stupeň
• Musí být schopen tolerovat lumbální punkci a/nebo Ommaya kohoutky

• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 28 dnů od zahájení léčby.

  • Hematologie

    • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Počet krevních destiček ≥ 100 K/μL
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 K/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů)

  • Biochemie

    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN (clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
    • Celkový bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institucionální ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x institucionální ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s celkovými hladinami bilirubinu > 1,5 × ULN)

  • Koagulační studie

    • INR OR PT a aktivovaný aPTT ≤ 1,5 × ústavní ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před registrací.

• Ženy v následujících kategoriích nejsou považovány za WOCBP:

  • Premenarchální

  • Premenopauzální žena s 1 z následujících:

    • Dokumentovaná hysterektomie
    • Dokumentovaná bilaterální salpingektomie
    • Dokumentovaná bilaterální ooforektomie
    • Poznámka: Dokumentace může pocházet z kontroly zdravotních záznamů účastníka, lékařského vyšetření nebo rozhovoru s anamnézou ze strany personálu místa.

  • Postmenopauzální žena: Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

    • Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii (HRT). Při absenci 12měsíční amenorey je však nutné potvrzení dvěma měřeními FSH v postmenopauzálním rozmezí.
  • Ženy na HRT, jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat některou z nehormonálních vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP; viz definice výše) musí souhlasit s tím, že budou důsledně a správně používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno níže, během studijní léčby a po dobu 120 dnů po ukončení studie.

  • 1. Vysoce účinné metody antikoncepce, které jsou závislé na uživateli a (Míra selhání < 1 % ročně při důsledném a správném používání.)

    • A. Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a gestagen) b, c

      • i. Ústní
      • ii. Intravaginální
      • iii. Transdermální
      • iv. Injekční

    • b. Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen b, c

      • i. Ústní
      • ii. Injekční

  • 2. Vysoce efektivní metody, které mají nízkou uživatelskou závislost (míra selhání

    • A. Antikoncepční implantát obsahující pouze gestagen b, c
    • b. Intrauterinní hormonální systém (IUS) b
    • C. Nitroděložní tělísko (IUD)
    • d. Oboustranná okluze vejcovodů
    • E. Partner po vasektomii: Partner po vasektomii je vysoce účinná metoda antikoncepce za předpokladu, že partner je jediným mužským sexuálním partnerem WOCBP a byla potvrzena absence spermatu. Pokud ne, měla by být použita další vysoce účinná metoda antikoncepce.
    • F. Sexuální abstinence: Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce trvání studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka.

  • POZNÁMKY: Použití by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se používání antikoncepčních metod pro účastnice klinických studií.

    • Typická míra selhání použití je nižší než míra selhání dokonalého použití (tj. při konzistentním a správném používání).
    • Pokud je účinnost hormonální antikoncepce potenciálně snížena v důsledku interakce se studovanou léčbou, musí být kromě hormonální antikoncepce během léčebného období a alespoň po dobu léčby ve studii a po dobu 120 dnů po ukončení studie po poslední dávce studijní léčby používány i kondomy.
    • Pokud je to lokálně vyžadováno, v souladu s pokyny CTFG (Clinical Trial Facilitation Group), přijatelné antikoncepční implantáty jsou omezeny na ty, které inhibují ovulaci.

• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním alespoň jedné z následujících metod antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce terapie:

  • 1. Zdržovat se penilně-vaginálního styku jako svého obvyklého a preferovaného životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem
  • 2. Použijte mužský kondom a partnerské použití antikoncepční metody s mírou selhání
  • A. Poznámka: Muži s těhotnou nebo kojící partnerkou musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují od penilně-vaginálního pohlavního styku nebo budou používat mužský kondom během každé epizody penetrace penisem.

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, nebudou způsobilí ke studiu.

• Pacienti, kteří nemohou podstoupit MRI mozku
• Intraokulární PCNSL bez známek onemocnění mozku nebo míchy.
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137)
• Předchozí užívání ibrutinibu nebo jiného inhibitoru BTK (povoleno pouze u účastníků fáze Ib)
• Subjektům, které progredovaly během počáteční linie terapie (refrakterní), není povolena část studie fáze II
• Pacienti s > 2. stupněm intrakraniálního krvácení
• Subjekty na antikoagulaci jsou vyloučeny, ale použití antikoagulancií k léčbě tromboembolismu je povoleno, pokud je během studie diagnostikována PE/DVT
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresiva nebo steroidy (prednison > 10 mg nebo ekvivalent)
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Vyžaduje léčbu PCNSL vysokými dávkami systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 4 mg/den nebo bioekvivalentní po dobu > 3 po sobě jdoucích dnů během 2 týdnů od registrace
• Podstoupil předchozí systémovou protirakovinnou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů [lze zvážit kratší interval pro inhibitory kinázy nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu] před podáním dávky. NEBO 5 poločasů, podle toho, co je kratší --- Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby, jsou vyloučeni. Pokud účastník podstoupil větší chirurgický zákrok, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Pacienti, kteří plánují podstoupit chirurgický zákrok do 2 týdnů po první dávce studované léčby, jsou vyloučeni.
• Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace. Podstoupil předchozí radioterapii onemocnění CNS do 2 týdnů od zahájení studijní léčby.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomem přechodných buněk uroteliálního karcinomu nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
• Má závažnou přecitlivělost (≥ stupeň 3) na studované látky a/nebo kteroukoli z pomocných látek.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Je známo, že pacient má nekontrolovanou aktivní systémovou infekci (> CTCAE stupeň 2) a nedávnou infekci vyžadující intravenózní protiinfekční léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída 2), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 podle definice New York Funkční klasifikace srdeční asociace
• Nekontrolovaná hypertenze navzdory optimálnímu lékařskému řízení (podle hodnocení zkoušejícího).
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus s glykosylovaným hemoglobinem > 8 % nebo špatně kontrolovaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy s glykosylovaným hemoglobinem > 8 %.
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo úplná střevní obstrukce.
• Současné podávání léků nebo potravin, které jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 (je třeba přerušit 2 týdny před zahájením studijní léčby)
• Antiepileptika indukující enzymy (EIAED) je třeba vysadit a přejít na léky bez EIAED 2 týdny před zahájením léčby zkušebními léky
• Má známou historii HIV/AIDS
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]).
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má diagnostikovanou imunodeficienci nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně)
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby