PCNSL의 펨브롤리주맙, 이브루티닙 및 리툭시맙

포함 기준:

• 참가자는 서면 동의서를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있어야 합니다.
• 참가자는 규제 및 기관 지침에 따라 IRB/IEC 승인 서면 동의서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 이것은 정상적인 주제 치료의 일부가 아닌 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 획득해야 합니다.
• 참가자는 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트 및 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
• 참가자는 정보에 입각한 동의서에 서명한 날을 기준으로 18세 이상이어야 합니다.
• 최소 1회 이상의 CNS 지시 요법 후 진행된 병리학적으로 확인된 PCNSL을 가진 피험자(Ib 단계 환자의 경우 무제한의 진행이 허용되며 재발도 포함할 수 있음; II 단계의 경우 첫 번째 재발만 허용됨). 스크리닝 최소 4주 전에 이전에 초기 요법에 반응하고 완료한 재발 피험자(2상에만 해당).
• PCNSL 피험자는 MRI에서 측정 가능하거나 평가 가능한 질병 강화의 증거가 있어야 합니다.
• 피험자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0-1이어야 합니다(ECOG 평가는 등록일 전 7일 이내에 수행해야 함).
• >3개월의 기대 수명(시험자의 의견에 따름)
• 이전 치료로 인한 독성은 안정적이어야 하며 1등급 이하로 회복되어야 합니다.
• 요추 천자 및/또는 Ommaya 탭을 견딜 수 있어야 합니다.

• 아래에 정의된 대로 적절한 장기 기능을 보여야 합니다. 모든 검사실은 치료 시작 후 28일 이내에 수행해야 합니다.

  • 혈액학

    • 백혈구 수(WBC) ≥ 2K/μL
    • 혈소판 수 ≥ 100K/μL
    • 절대 호중구 수 ≥ 1.5 K/μL
    • 헤모글로빈 > 9.0g/dL 또는 ≥ 5.6mmol/L(최근 2주 이내에 에리스로포이에틴 의존성 및 포장 적혈구(pRBC) 수혈 없이 기준을 충족해야 함)

  • 생화학

    • 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x 기관 ULN 또는 크레아티닌 수치가 >1.5 × 기관 ULN인 참가자의 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율 ≥30 mL/min(크레아티닌 청소율은 기관 표준에 따라 계산해야 함)
    • 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 x ULN(간 전이 참가자의 경우 ≤5 × ULN)
    • 총 빌리루빈(TBILI) ≤ 1.5 x 기관 ULN(총 빌리루빈 수치가 < 3.0 x 기관 ULN이어야 하는 길버트 증후군 대상체 제외) 또는 총 빌리루빈 수치 >1.5 × ULN인 참가자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ULN)

  • 응고 연구

    • INR 또는 PT 및 활성화된 aPTT ≤1.5 × 기관 ULN, PT 또는 aPTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 참가자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한
• 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는 가임 여성(WOCBP)은 등록 전 72시간 이내에 음성 혈청 임신 테스트를 받아야 합니다.

• 다음 카테고리의 여성은 WOCBP로 간주되지 않습니다.

  • 월경전

  • 다음 중 하나에 해당하는 폐경 전 여성:

    • 문서화 된 자궁 절제술
    • 문서화된 양측 난관 절제술
    • 문서화 된 양측 난소 절제술
    • 참고: 문서는 참가자의 의료 기록, 의료 검사 또는 의료 기록 인터뷰에 대한 현장 직원의 검토에서 나올 수 있습니다.

  • 폐경 후 여성: 폐경 후 상태는 다른 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됩니다.

    • 폐경 후 범위의 높은 난포 자극 호르몬(FSH) 수치는 호르몬 피임법이나 호르몬 대체 요법(HRT)을 사용하지 않는 여성의 폐경 후 상태를 확인하는 데 사용될 수 있습니다. 그러나 12개월 동안 무월경이 없으면 폐경 후 범위에서 두 번의 FSH 측정으로 확인해야 합니다.
  • HRT를 받고 있고 폐경 상태가 의심스러운 여성은 연구 기간 동안 HRT를 계속하고 싶다면 비호르몬의 매우 효과적인 피임 방법 중 하나를 사용해야 합니다. 그렇지 않으면 연구 등록 전에 폐경 후 상태를 확인할 수 있도록 HRT를 중단해야 합니다.

• 가임 여성(WOCBP; 위의 정의 참조)은 연구 치료 중 및 연구 중단 후 120일 동안 아래에 설명된 대로 매우 효과적인 피임 방법을 일관되고 정확하게 사용하는 데 동의해야 합니다.

  • 1. 사용자에 의존하는 매우 효과적인 피임 방법

    • ㅏ. 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법 b, c

      • 나. 경구
      • ii. 질내
      • iii. 경피
      • iv. 주사 가능

    • 비. 프로게스토겐 단독 호르몬 피임법 b, c

      • 나. 경구
      • ii. 주사 가능

  • 2. 사용자 종속성이 낮은 매우 효과적인 방법(실패율

    • ㅏ. 프로게스토겐 단독 피임 임플란트 b, c
    • 비. 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS) b
    • 씨. 자궁 내 장치(IUD)
    • 디. 양측 난관 폐색
    • 이자형. 정관 수술 파트너: 정관 수술 파트너는 파트너가 WOCBP의 유일한 남성 성 파트너이고 정자 부재가 확인된 경우 매우 효과적인 피임 방법입니다. 그렇지 않은 경우 매우 효과적인 추가 피임 방법을 사용해야 합니다.
    • 에프. 성적 금욕: 성적 금욕은 연구 치료와 관련된 전체 위험 기간 동안 이성애 성교를 자제하는 것으로 정의되는 경우에만 매우 효과적인 방법으로 간주됩니다. 성적 금욕의 신뢰성은 연구 기간과 참가자의 선호하는 일상 생활 방식과 관련하여 평가할 필요가 있습니다.

  • 참고: 사용은 임상 연구 참가자를 위한 피임법 사용에 관한 현지 규정과 일치해야 합니다.

    • 일반적인 사용 실패율은 완벽한 사용 실패율보다 낮습니다(즉, 일관되고 올바르게 사용하는 경우).
    • 연구 치료제와의 상호작용으로 인해 호르몬 피임 효능이 잠재적으로 감소하는 경우, 치료 기간 동안 그리고 적어도 연구 치료제 동안과 연구 치료제의 마지막 투여 후 연구 중단 후 120일 동안 호르몬 피임법에 추가로 콘돔을 사용해야 합니다.
    • 현지에서 필요한 경우 CTFG(Clinical Trial Facilitation Group) 지침에 따라 허용되는 피임용 임플란트는 배란을 억제하는 것으로 제한됩니다.

• 남성 참가자는 연구 요법의 첫 번째 용량부터 시작하여 요법의 마지막 용량 후 120일까지 다음 피임 방법 중 적어도 하나를 사용하는 데 동의해야 합니다.

  • 1. 일상적이고 선호하는 생활 방식으로 음경-질 성교를 금하고(장기적이고 지속적으로 금욕) 금욕을 유지하는 데 동의합니다.
  • 2. 남성용 콘돔과 파트너의 실패율이 있는 피임법 사용
  • ㅏ. 참고: 임신 중이거나 모유 수유 중인 파트너가 있는 남성은 음경-질 성교를 금하거나 음경 삽입의 각 에피소드 동안 남성용 콘돔을 사용하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나라도 충족하는 참가자는 연구에 참여할 수 없습니다.

• 뇌 MRI를 시행할 수 없는 환자
• 뇌 또는 척수 질환의 증거가 없는 안내 PCNSL.
• 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제 또는 다른 자극 또는 공동 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX- 40,CD137)
• 이전 이브루티닙 또는 기타 BTK 억제제 사용(Ib상 참가자에게만 허용됨)
• 1차 요법(불응성) 동안 진행된 피험자는 연구의 2상 부분에 허용되지 않습니다.
• 2등급 이상의 두개내 출혈이 있는 환자
• 항응고제 투여 대상자는 제외되나 연구 중 PE/DVT가 진단된 경우 혈전색전증 치료를 위한 항응고제 사용은 허용됩니다.
• 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 뇌혈관 사고, 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전성 또는 색전성 사건
• 면역억제제 또는 스테로이드(프레드니손 >10mg 또는 이에 상응하는 것)를 필요로 하는 활동성 자가면역 질환
• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 등록 후 2주 이내에 연속 3일 이상 동안 덱사메타손 > 4mg/일 또는 생물학적으로 동등한 것으로 정의된 고용량 전신 코르티코스테로이드로 PCNSL에 대한 치료가 필요합니다.
• 투약 전 4주 이내에 [키나제 억제제 또는 기타 짧은 반감기 약물에 대한 더 짧은 간격을 고려할 수 있음] 이전에 시험용 제제를 포함한 전신 항암 요법을 받았습니다. 또는 반감기 5회 중 더 짧은 것 --- 참고: 참가자는 이전 요법으로 인한 모든 AE에서 ≤등급 1 또는 기준선으로 회복되어야 합니다. 2등급 이하의 신경병증이 있는 참여자는 자격이 있을 수 있습니다.
• 연구 치료 시작 전 ≤ 2주 전에 대수술을 받은 환자는 제외됩니다. 참가자가 대수술을 받은 경우, 연구 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절히 회복해야 합니다. 연구 치료제의 첫 투여 2주 이내에 수술을 받을 예정인 환자는 제외됩니다.
• 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다. 연구 치료 시작 2주 이내에 CNS 질환에 대한 사전 방사선 요법을 받은 자.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
• 진행 중이거나 지난 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 참고: 피부 기저 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 요로상피암의 이행 세포 암종 또는 상피내 암종(예: 잠재적으로 치유적 요법을 받은 유방암종, 자궁경부암(자궁경부암)은 제외되지 않습니다.
• 연구 제제 및/또는 그 부형제에 대해 중증 과민성(≥ 3등급)을 보입니다.
• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
• 환자는 조절되지 않는 활동성 전신 감염(>CTCAE 등급 2)이 있고 연구 약물의 첫 번째 투여 전 ≤14일 전에 완료된 정맥 항감염 치료가 필요한 최근 감염이 있는 것으로 알려져 있습니다.
• 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥, 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 > 클래스 2), 불안정 협심증 또는 스크리닝 6개월 이내의 심근 경색과 같은 임상적으로 중요한 심혈관 질환, 또는 뉴욕에서 정의한 클래스 3 또는 4 심장 질환 심장 협회 기능 분류
• 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압(조사자의 평가에 따름).
• 환자는 당화 혈색소가 8%를 초과하는 잘 조절되지 않는 당뇨병 또는 8%를 초과하는 당화 혈색소를 갖는 잘 조절되지 않는 스테로이드 유발 당뇨병을 가집니다.
• 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절.
• 알려진 출혈 체질(예: 폰 빌레브란트병) 또는 혈우병.
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 위 또는 소장의 절제 또는 완전 장 폐쇄와 같은 위장 기능에 중대한 영향을 미치는 질병.
• 시토크롬 P450(CYP) 3A4/5의 중등도 또는 강력한 억제제 또는 강력한 유도제인 약물 또는 식품의 동시 투여(연구 치료를 시작하기 2주 전에 중단해야 함)
• 효소 유도 항간질제(EIAED)는 시험 약물을 시작하기 2주 전에 중단하고 비 EIAED로 전환해야 합니다.
• HIV/AIDS 병력이 있음
• B형 간염(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성으로 정의됨) 또는 알려진 활동성 C형 간염 바이러스(HCV RNA[질적]가 검출됨으로 정의됨) 감염의 알려진 병력이 있습니다.
• 알려진 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis) 병력이 있는 경우
• 연구 결과를 혼란스럽게 하거나, 전체 연구 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 임의의 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있음, 치료 조사관의 의견에 따라
• 면역결핍 진단을 받았거나 만성 전신 스테로이드 요법을 받고 있는 환자
• 이전에 동종 줄기세포 이식을 받은 환자
• 시험 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애를 알고 있음
• 스크리닝 방문을 시작으로 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지의 예상 연구 기간 내에 임신 또는 모유 수유 중이거나 아이를 임신 또는 출산할 예정임