Pembrolizumab, Ibrutinib og Rituximab i PCNSL

Inklusionskriterier:

• Deltageren skal kunne forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltageren skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
• Deltageren skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.
• Deltageren skal være mindst 18 år gammel på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Forsøgspersoner med patologisk bekræftet PCNSL, som udviklede sig efter mindst 1 linje med CNS-styret behandling (for fase Ib-patienter er et ubegrænset antal progressioner tilladt og kan også omfatte tilbagefald; for fase II er kun første tilbagefald tilladt). Tilbagevendende forsøgspersoner (kun for fase II), som tidligere har reageret på og afsluttet indledende behandling mindst 4 uger før screening.
• PCNSL-personer bør have bevis for målbar eller evaluerbar forstærkende sygdom på MR.
• Forsøgspersoner skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 (evaluering af ECOG skal udføres inden for 7 dage før registreringsdatoen).
• Forventet levetid på >3 måneder (efter efterforskerens mening)
• Toksiciteter på grund af tidligere behandling skal være stabile og genoprettes til ≤ grad 1
• Skal kunne tåle lumbalpunktur og/eller Ommaya-tap

• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor, alle screeninglaboratorier bør udføres inden for 28 dage efter behandlingsstart.

  • Hæmatologi

    • Hvidt blodtal (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Blodpladeantal ≥ 100 K/μL
    • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 K/μL
    • Hæmoglobin > 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (kriterier skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger)

  • Biokemi

    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN (kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard)
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
    • Total bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institutionel ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på < 3,0 x institutionel ULN) ELLER Direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN)

  • Koagulationsundersøgelser

    • INR ELLER PT og aktiveret aPTT ≤1,5 ​​× institutionel ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før registrering.

• Kvinder i følgende kategorier betragtes ikke som WOCBP:

  • Præmenarkalsk

  • Præmenopausal kvinde med 1 af følgende:

    • Dokumenteret hysterektomi
    • Dokumenteret bilateral salpingektomi
    • Dokumenteret bilateral oophorektomi
    • Bemærk: Dokumentation kan komme fra stedets personales gennemgang af deltagerens journaler, lægeundersøgelse eller sygehistoriesamtale.

  • Postmenopausal kvinde: En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.

    • Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi (HRT). Men i fravær af 12 måneders amenoré kræves bekræftelse med to FSH-målinger i det postmenopausale område.
  • Kvinder på HRT, og hvis overgangsalderstatus er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​de ikke-hormonelle højeffektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP; se definition ovenfor) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode konsekvent og korrekt som beskrevet nedenfor under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter undersøgelsens afbrydelse.

  • 1. Meget effektive præventionsmetoder, der er brugerafhængige a (fejlprocent på < 1 % pr. år, når de anvendes konsekvent og korrekt).

    • en. Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention b, c

      • jeg. Mundtlig
      • ii. Intravaginal
      • iii. Transdermal
      • iv. Injicerbar

    • b. Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen b, c

      • jeg. Mundtlig
      • ii. Injicerbar

  • 2. Meget effektive metoder, der har lav brugerafhængighed (fejlrate på

    • en. Progestogen-kun præventionsimplantat b, c
    • b. Intrauterint hormonfrigørende system (IUS) b
    • c. Intrauterin enhed (IUD)
    • d. Bilateral tubal okklusion
    • e. Vasektomiseret partner: En vasektomiseret partner er en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste mandlige seksuelle partner i WOCBP, og fraværet af sæd er blevet bekræftet. Hvis ikke, bør en yderligere højeffektiv præventionsmetode anvendes.
    • f. Seksuel afholdenhed: Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingen. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til undersøgelsens varighed og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.

  • BEMÆRKNINGER: Brugen skal være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende brugen af ​​svangerskabsforebyggende metoder til deltagere i kliniske undersøgelser.

    • Typiske fejlfrekvenser for brug er lavere end fejlfrekvenser for perfekt brug (dvs. når de bruges konsekvent og korrekt).
    • Hvis virkningen af ​​hormonel prævention potentielt er nedsat på grund af interaktion med undersøgelsesbehandlingen, skal kondomer anvendes som supplement til den hormonelle prævention i behandlingsperioden og i mindst under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter undersøgelsens seponering efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
    • Hvis det er lokalt nødvendigt, i overensstemmelse med Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) retningslinjer, er acceptable præventionsimplantater begrænset til dem, der hæmmer ægløsning.

• Mandlige deltagere skal acceptere at bruge mindst én af følgende præventionsmetoder begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af behandlingen:

  • 1. Afholde sig fra penis-vaginalt samleje som deres sædvanlige og foretrukne livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og acceptere at forblive afholdende
  • 2. Brug et mandligt kondom plus partner brug af en præventionsmetode med en fejlrate på
  • en. Bemærk: Mænd med en gravid eller ammende partner skal acceptere at forblive afholdende fra penis-vaginalt samleje eller bruge et mandligt kondom under hver episode af penis penetration.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.

• Patienter, der ikke kan gennemgå MR-hjerne
• Intraokulær PCNSL uden tegn på hjerne- eller rygmarvssygdom.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137)
• Tidligere brug af ibrutinib eller anden BTK-hæmmer (kun tilladt for fase Ib-deltagere)
• Forsøgspersoner, der har udviklet sig under indledende linjebehandling (refraktær) er ikke tilladt i fase II-delen af ​​undersøgelsen
• Patienter med > grad 2 intrakraniel blødning
• Forsøgspersoner på antikoagulering er udelukket, men brug af antikoagulantia til behandling af tromboemboli er tilladt, hvis PE/DVT diagnosticeres under undersøgelsen
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiebehandlingen
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressive midler eller steroider (prednison >10mg eller tilsvarende)
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Kræver behandling for PCNSL med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason > 4 mg/dag eller bioækvivalent i >3 på hinanden følgende dage inden for 2 uger efter registrering
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger [kunne overveje kortere interval for kinasehæmmere eller andre lægemidler med kort halveringstid] før dosering. ELLER 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere --- Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.
• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 2 uger før start af undersøgelsesbehandling, er udelukket. Hvis deltageren gennemgik en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen. Patienter, som planlægger at blive opereret inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling, er udelukket.
• Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom. Har modtaget forudgående strålebehandling mod CNS-sygdom inden for 2 uger efter start af studiebehandling.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overgangscellecarcinom af urothelial cancer eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for undersøgelsesmidler og/eller nogen af ​​dets hjælpestoffer.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Patienten vides at have en ukontrolleret aktiv systemisk infektion (>CTCAE grad 2) og nylig infektion, der kræver intravenøs anti-infektionsbehandling, som blev afsluttet ≤14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association > Klasse 2), ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Hjerteforeningens funktionelle klassifikation
• Ukontrolleret hypertension på trods af optimal medicinsk behandling (per investigators vurdering).
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus med et glykosyleret hæmoglobin >8 % eller dårligt kontrolleret steroid-induceret diabetes mellitus med et glykosyleret hæmoglobin på >8 %.
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Kendt blødende diatese (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af maven eller tyndtarmen eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Samtidig administration af medicin eller fødevarer, der er moderate eller stærke hæmmere eller stærke inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 (skal seponeres 2 uger før start af undersøgelsesbehandling)
• Enzyminducerende antiepileptika (EIAED) skal seponeres og skiftes til en ikke-EIAED 2 uger før påbegyndelse af forsøgsmedicin
• Har kendt historie med HIV/AIDS
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent)
• Patienter, der tidligere har gennemgået allogen stamcelletransplantation
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen