Pembrolizumab, Ibrutinib og Rituximab i PCNSL

Inklusjonskriterier:

• Deltaker må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakeren må ha signert og datert et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av eventuelle protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal fagomsorg.
• Deltakeren må være villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre krav i studien.
• Deltakeren må være minst 18 år gammel på dagen for å signere informert samtykke.
• Pasienter med patologisk bekreftet PCNSL som progredierte etter minst 1 linje med CNS-rettet terapi (for fase Ib-pasienter er et ubegrenset antall progresjoner tillatt og kan også inkludere tilbakefall; for fase II er kun første tilbakefall tillatt). Tilbakevendende forsøkspersoner (kun for fase II) som tidligere har respondert på og fullført innledende behandling minst 4 uker før screening.
• PCNSL-personer bør ha bevis for målbar eller evaluerbar forsterkende sykdom på MR.
• Forsøkspersoner må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1 (Evaluering av ECOG skal utføres innen 7 dager før registreringsdatoen).
• Forventet levealder på >3 måneder (etter etterforskerens mening)
• Toksisiteter på grunn av tidligere behandling må være stabile og gjenopprettes til ≤ grad 1
• Må kunne tåle lumbalpunksjon og/eller Ommaya-trykk

• Demonstrere adekvat organfunksjon som definert nedenfor, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 28 dager etter behandlingsstart.

  • Hematologi

    • Hvitt blodtall (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Blodplateantall ≥ 100 K/μL
    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 K/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (Kriterier må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten transfusjon av pakkede røde blodlegemer (pRBC) innen de siste 2 ukene)

  • Biokjemi

    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN (kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard)
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
    • Totalt bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institusjonell ULN (unntatt forsøkspersoner med Gilbert-syndrom som må ha et totalt bilirubinnivå på < 3,0 x institusjonell ULN) ELLER Direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN)

  • Koagulasjonsstudier

    • INR ELLER PT og aktivert aPTT ≤1,5 ​​× institusjonell ULN med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før registrering.

• Kvinner i følgende kategorier regnes ikke som WOCBP:

  • Premenarkalsk

  • Premenopausal kvinne med 1 av følgende:

    • Dokumentert hysterektomi
    • Dokumentert bilateral salpingektomi
    • Dokumentert bilateral ooforektomi
    • Merk: Dokumentasjon kan komme fra stedets personells gjennomgang av deltakerens journaler, medisinsk undersøkelse eller sykehistorieintervju.

  • Postmenopausal kvinne: En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak.

    • Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi (HRT). Men i fravær av 12 måneders amenoré, kreves bekreftelse med to FSH-målinger i postmenopausal området.
  • Kvinner på HRT og hvis menopausale status er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de ikke-hormonelle svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering.

• Kvinner i fertil alder (WOCBP; se definisjon ovenfor), må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode konsekvent og korrekt som beskrevet nedenfor under studiebehandlingen og i 120 dager etter avsluttet studie.

  • 1. Svært effektive prevensjonsmetoder som er brukeravhengige a (Sviktfrekvens på < 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig.)

    • en. Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon b, c

      • Jeg. Muntlig
      • ii. Intravaginal
      • iii. Transdermal
      • iv. Injiserbar

    • b. Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen b, c

      • Jeg. Muntlig
      • ii. Injiserbar

  • 2. Svært effektive metoder som har lav brukeravhengighet (feilrate på

    • en. Progestogen-kun prevensjonsimplantat b, c
    • b. Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS) b
    • c. Intrauterin enhet (IUD)
    • d. Bilateral tubal okklusjon
    • e. Vasektomisert partner: En vasektomisert partner er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste mannlige seksuelle partneren til WOCBP og fraværet av sæd er bekreftet. Hvis ikke, bør en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode brukes.
    • f. Seksuell avholdenhet: Seksuell avholdenhet anses som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingen. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren.

  • MERKNADER: Bruk bør være i samsvar med lokale forskrifter angående bruk av prevensjonsmetoder for deltakere i kliniske studier.

    • Typiske feilfrekvenser for bruk er lavere enn feilfrekvenser for perfekt bruk (dvs. når de brukes konsekvent og riktig).
    • Hvis effekten av hormonell prevensjon potensielt er redusert på grunn av interaksjon med studiebehandlingen, må kondom brukes i tillegg til den hormonelle prevensjonen under behandlingsperioden og i minst under studiebehandlingen og i 120 dager etter seponering av studien etter siste dose av studiebehandlingen.
    • Hvis det er lokalt nødvendig, i henhold til Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) retningslinjer, er akseptable prevensjonsimplantater begrenset til de som hemmer eggløsning.

• Mannlige deltakere må samtykke i å bruke minst én av følgende prevensjonsmetoder fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av behandlingen:

  • 1. Vær avholdende fra penis-vaginalt samleie som deres vanlige og foretrukne livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende
  • 2. Bruk en mannlig kondom pluss partner bruk av en prevensjonsmetode med en feilrate på
  • en. Merk: Menn med en gravid eller ammende partner må godta å holde seg avholdende fra penis-vaginalt samleie eller bruke mannlig kondom under hver episode med penetrasjon.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke være kvalifisert for opptak til studiet.

• Pasienter som ikke kan gjennomgå MR-hjerne
• Intraokulær PCNSL uten tegn på hjerne- eller ryggmargssykdom.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137)
• Tidligere bruk av ibrutinib eller annen BTK-hemmer (kun tillatt i fase Ib-deltakere)
• Forsøkspersoner som har utviklet seg mens de er på initial linjebehandling (refraktær) er ikke tillatt i fase II-delen av studien
• Pasienter med > grad 2 intrakraniell blødning
• Personer på antikoagulasjon er ekskludert, men bruk av antikoagulantia for behandling av tromboemboli er tillatt hvis PE/DVT blir diagnostisert under studien
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke, dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiebehandling
• Aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressive midler eller steroider (prednison >10mg eller tilsvarende)
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) regnes ikke som en form for systemisk behandling
• Krever behandling for PCNSL med høydose systemiske kortikosteroider definert som deksametason > 4 mg/dag eller bioekvivalent i >3 påfølgende dager innen 2 uker etter registrering
• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker [kan vurdere kortere intervall for kinasehemmere eller andre legemidler med kort halveringstid] før dosering. ELLER 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest --- Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤grad 2 nevropati kan være kvalifisert.
• Pasienter som gjennomgikk større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiebehandling er ekskludert. Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet. Pasienter som planlegger å gjennomgå kirurgi innen 2 uker etter første dose av studiebehandlingen er ekskludert.
• Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom. Har mottatt tidligere strålebehandling mot CNS-sykdom innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overgangscellekarsinom av urotelkreft eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor studiemidler og/eller noen av hjelpestoffene.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Pasienten er kjent for å ha en ukontrollert aktiv systemisk infeksjon (>CTCAE grad 2) og nylig infeksjon som krever intravenøs anti-infeksjonsbehandling som ble fullført ≤14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association > Klasse 2), ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Hjerteforeningens funksjonsklassifisering
• Ukontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling (per etterforskers vurdering).
• Pasienten har dårlig kontrollert diabetes mellitus med et glykosylert hemoglobin >8 % eller dårlig kontrollert steroidindusert diabetes mellitus med et glykosylert hemoglobin på >8 %.
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Kjent blødende diatese (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
• Ute av stand til å svelge kapsler eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, slik som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av mage eller tynntarm, eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Samtidig administrering av medisiner eller matvarer som er moderate eller sterke hemmere eller sterke induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 (må seponeres 2 uker før studiebehandlingen starter)
• Enzyminduserende antiepileptika (EIAED) må seponeres og byttes til en ikke-EIAED 2 uker før oppstart av utprøving av legemidler
• Har kjent historie med HIV/AIDS
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent)
• Pasienter som tidligere har gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen