Pembrolizumab, Ibrutinib en Rituximab in PCNSL

Inclusiecriteria:

• De deelnemer moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen.
• De deelnemer moet een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.
• De deelnemer moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, het behandelschema, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
• Deelnemer moet ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Proefpersonen met pathologisch bevestigde PCNSL die progressie vertoonden na ten minste 1 lijn CZS-gerichte therapie (voor fase Ib-patiënten is een onbeperkt aantal progressies toegestaan ​​en kan ook recidief omvatten; voor fase II is alleen eerste recidief toegestaan). Terugkerende proefpersonen (alleen voor fase II) die eerder hebben gereageerd op de initiële therapie en deze ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening hebben voltooid.
• PCNSL-patiënten moeten bewijs hebben van meetbare of evalueerbare versterkende ziekte op MRI.
• Proefpersonen moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1 hebben (Evaluatie van ECOG moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratiedatum worden uitgevoerd).
• Levensverwachting van >3 maanden (volgens de onderzoeker)
• Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten stabiel zijn en hersteld tot ≤ Graad 1
• Moet lumbaalpunctie en/of Ommaya-taps kunnen verdragen

• Aantonen van adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd, alle screeningslaboratoria moeten binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

  • Hematologie

    • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 K/μL
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 K/μL
    • Hemoglobine > 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l (er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder erytrocytentransfusie (pRBC) in de afgelopen 2 weken)

  • Biochemie

    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x instellings-ULN OF Gemeten of berekende creatinineklaring ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 x instellings-ULN (creatinineklaring moet worden berekend volgens instellingsstandaard)
    • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)
    • Totaal bilirubine (TBILI) ≤ 1,5 x institutionele ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totale bilirubinespiegel van < 3,0 x institutionele ULN moeten hebben) OF Direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinespiegels >1,5 × ULN)

  • Coagulatie studies

    • INR OF PT en geactiveerde aPTT ≤1,5 ​​× institutionele ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.

• Vrouwen in de volgende categorieën worden niet als WOCBP beschouwd:

  • Premenarchaal

  • Premenopauzale vrouw met 1 van de volgende:

    • Gedocumenteerde hysterectomie
    • Gedocumenteerde bilaterale salpingectomie
    • Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie
    • Opmerking: Documentatie kan afkomstig zijn van een beoordeling door het locatiepersoneel van de medische dossiers van de deelnemer, een medisch onderzoek of een interview met de medische geschiedenis.

  • Postmenopauzale vrouw: Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak.

    • Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie (HST) gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is echter bevestiging met twee FSH-metingen in het postmenopauzale bereik vereist.
  • Vrouwen die HST gebruiken en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de niet-hormonale zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voordat ze zich voor de studie inschrijven.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP; zie definitie hierboven) moeten ermee instemmen om consistent en correct een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals hieronder beschreven, tijdens de studiebehandeling en gedurende 120 dagen na stopzetting van de studie.

  • 1. Zeer effectieve anticonceptiemethoden die afhankelijk zijn van de gebruiker a (faalpercentage < 1% per jaar bij consistent en correct gebruik.)

    • a. Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie b, c

      • i. Mondeling
      • ii. intravaginaal
      • iii. transdermaal
      • iv. injecteerbaar

    • b. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen b, c

      • i. Mondeling
      • ii. injecteerbaar

  • 2. Uiterst effectieve methoden met een lage gebruikersafhankelijkheid (faalpercentage van

    • a. Implantaat voor anticonceptie met alleen progestageen b, c
    • b. Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS) b
    • c. Intra-uterien apparaat (IUD)
    • d. Bilaterale occlusie van de eileiders
    • e. Gesteriliseerde partner: Een gesteriliseerde partner is een zeer effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige mannelijke seksuele partner van de WOCBP is en de afwezigheid van sperma is bevestigd. Als dit niet het geval is, moet een aanvullende, zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt.
    • f. Seksuele onthouding: Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die aan de onderzoeksbehandeling is verbonden. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het onderzoek en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.

  • OPMERKINGEN: Het gebruik moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische onderzoeken.

    • De faalpercentages bij normaal gebruik zijn lager dan de faalpercentages bij perfect gebruik (d.w.z. bij consistent en correct gebruik).
    • Als de werkzaamheid van hormonale anticonceptie mogelijk verminderd is als gevolg van interactie met de studiebehandeling, moeten condooms worden gebruikt naast de hormonale anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste tijdens de studiebehandeling en gedurende 120 dagen na stopzetting van de studie na de laatste dosis van de studiebehandeling.
    • Indien lokaal vereist, in overeenstemming met de richtlijnen van de Clinical Trial Facilitation Group (CTFG), zijn aanvaardbare anticonceptie-implantaten beperkt tot implantaten die de ovulatie remmen.

• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om ten minste één van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis therapie:

  • 1. Zich onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap als hun gebruikelijke en geprefereerde levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en stemt ermee in om onthouding te blijven
  • 2. Gebruik een mannencondoom plus partnergebruik van een anticonceptiemethode met een faalpercentage van
  • a. Opmerking: mannen met een zwangere partner of partner die borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk condoom te gebruiken tijdens elke episode van penispenetratie.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.

• Patiënten die geen MRI-hersenen kunnen ondergaan
• Intraoculaire PCNSL zonder bewijs van hersen- of ruggenmergziekte.
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX- 40, CD137)
• Eerder gebruik van ibrutinib of andere BTK-remmers (alleen toegestaan ​​bij Fase Ib-deelnemers)
• Proefpersonen die progressie hebben gemaakt tijdens de initiële lijntherapie (refractair) worden niet toegelaten tot het fase II-gedeelte van het onderzoek
• Patiënten met> Graad 2 intracraniale bloeding
• Proefpersonen die anticoagulantia gebruiken, zijn uitgesloten, maar het gebruik van anticoagulantia voor de behandeling van trombo-embolie is toegestaan, als PE/DVT tijdens de studie wordt gediagnosticeerd
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressieve middelen of steroïden nodig zijn (prednison >10 mg of equivalent)
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). etc.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Vereist behandeling voor PCNSL met hoge doses systemische corticosteroïden gedefinieerd als dexamethason > 4 mg/dag of bio-equivalent gedurende >3 opeenvolgende dagen binnen 2 weken na registratie
• Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken [kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd] voorafgaand aan de dosering. OF 5 halfwaardetijden, welke korter is --- Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.
• Patiënten die ≤ 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling een grote operatie hebben ondergaan, zijn uitgesloten. Als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen. Patiënten die van plan zijn om binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een operatie te ondergaan, worden uitgesloten.
• Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte. Heeft eerder radiotherapie gekregen voor CZS-ziekte binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, overgangscelcarcinoom van urotheelkanker of carcinoma in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor studiemiddelen en/of een van de hulpstoffen.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Van de patiënt is bekend dat hij een ongecontroleerde actieve systemische infectie heeft (>CTCAE graad 2) en een recente infectie waarvoor een intraveneuze anti-infectieuze behandeling nodig is die ≤14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is voltooid.
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen (New York Heart Association> Klasse 2), onstabiele angina of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke hartziekte van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de New York Functionele classificatie van de hartvereniging
• Ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale medische behandeling (volgens beoordeling van de onderzoeker).
• Patiënt heeft slecht gereguleerde diabetes mellitus met een geglycosyleerd hemoglobine >8% of slecht gereguleerde steroïde-geïnduceerde diabetes mellitus met een geglycosyleerd hemoglobine van >8%.
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Bekende bloedingsdiathese (bijvoorbeeld de ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
• Niet in staat om capsules door te slikken of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van de maag of dunne darm, of volledige darmobstructie.
• Gelijktijdige toediening van medicijnen of voedsel die matige of sterke remmers of sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4/5 (moet 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling worden stopgezet)
• Enzym-inducerende anti-epileptica (EIAED) moeten worden stopgezet en 2 weken voorafgaand aan het starten met proefgeneesmiddelen worden overgeschakeld op een niet-EIAED
• Heeft een bekende geschiedenis van HIV / AIDS
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag)
• Patiënten die eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling