Pembrolizumabe, Ibrutinibe e Rituximabe no PCNSL

Critério de inclusão:

• O participante deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• O participante deve ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.
• O participante deve estar disposto e ser capaz de cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.
• O participante deve ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Indivíduos com PCNSL patologicamente confirmado que progrediram após pelo menos 1 linha de terapia dirigida ao SNC (para pacientes da Fase Ib, uma quantidade ilimitada de progressões é permitida e também pode incluir recaída; para a Fase II, apenas a primeira recorrência é permitida). Indivíduos recorrentes (somente para a fase II) que já responderam e completaram a terapia inicial pelo menos 4 semanas antes da triagem.
• Indivíduos PCNSL devem ter evidência de aumento mensurável ou avaliável da doença na ressonância magnética.
• Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (a avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de registro).
• Expectativa de vida > 3 meses (na opinião do investigador)
• Toxicidades devido à terapia anterior devem ser estáveis ​​e recuperadas para ≤ Grau 1
• Deve ser capaz de tolerar punção lombar e/ou punções Ommaya

• Demonstre a função adequada do órgão conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 28 dias após o início do tratamento.

  • Hematologia

    • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 K/μL
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 K/μL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (GVP) nas últimas 2 semanas)

  • Bioquímica

    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 x LSN institucional (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional)
    • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤5 x LSN para participantes com metástases hepáticas)
    • Bilirrubina total (TBILI) ≤ 1,5 x LSN institucional (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN institucional) OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN)

  • estudos de coagulação

    • INR OU PT e aPTT ativado ≤1,5 ​​× LSN institucional, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem ter um teste de gravidez sérico negativo nas 72 horas anteriores ao registro.

• Mulheres nas seguintes categorias não são consideradas WOCBP:

  • pré-menarca

  • Mulher na pré-menopausa com 1 dos seguintes:

    • histerectomia documentada
    • Salpingectomia bilateral documentada
    • Ooforectomia bilateral documentada
    • Nota: A documentação pode vir da revisão do pessoal do local dos registros médicos do participante, exame médico ou entrevista de histórico médico.

  • Mulher na pós-menopausa: Um estado de pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa.

    • Um alto nível de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal (TRH). No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, é necessária a confirmação com duas medições de FSH na faixa pós-menopausa.
  • As mulheres em TRH e cujo status de menopausa é duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos anticoncepcionais não hormonais altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.

• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP; ver definição acima) devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz de forma consistente e correta, conforme descrito abaixo, durante o tratamento do estudo e por 120 dias após a descontinuação do estudo.

  • 1. Métodos anticoncepcionais altamente eficazes que dependem do usuário a (taxa de falha < 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta.)

    • uma. Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) b, c

      • eu. Oral
      • ii. intravaginal
      • iii. Transdérmico
      • 4. Injetável

    • b. Contracepção hormonal apenas com progestagênio b, c

      • eu. Oral
      • ii. Injetável

  • 2. Métodos altamente eficazes que têm baixa dependência do usuário (taxa de falha de

    • uma. Implante contraceptivo só de progestágeno b, c
    • b. Sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU) b
    • c. Dispositivo intra-uterino (DIU)
    • d. Oclusão tubária bilateral
    • e. Parceiro vasectomizado: Um parceiro vasectomizado é um método contraceptivo altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual masculino do WOCBP e a ausência de esperma tenha sido confirmada. Caso contrário, deve ser utilizado um método adicional de contracepção altamente eficaz.
    • f. Abstinência sexual: A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado ao tratamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e habitual do participante.

  • NOTAS: O uso deve ser consistente com os regulamentos locais sobre o uso de métodos contraceptivos para participantes de estudos clínicos.

    • As taxas de falha de uso típico são menores do que as taxas de falha de uso perfeito (ou seja, quando usado de forma consistente e correta).
    • Se a eficácia da contracepção hormonal for potencialmente diminuída devido à interação com o tratamento do estudo, preservativos devem ser usados ​​além da contracepção hormonal durante o período de tratamento e por pelo menos durante o tratamento do estudo e por 120 dias após a descontinuação do estudo após a última dose do tratamento do estudo.
    • Se necessário localmente, de acordo com as diretrizes do Clinical Trial Facilitation Group (CTFG), os implantes anticoncepcionais aceitáveis ​​são limitados àqueles que inibem a ovulação.

• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar pelo menos um dos seguintes métodos de contracepção, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia:

  • 1. Ser abstinente de relações penianas-vaginais como seu estilo de vida habitual e preferido (abstinente a longo prazo e persistentemente) e concordar em permanecer abstinente
  • 2. Use um preservativo masculino mais o uso do parceiro de um método contraceptivo com uma taxa de falha de
  • uma. Nota: Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem concordar em permanecer abstinentes de relações sexuais penianas ou vaginais ou usar preservativo masculino durante cada episódio de penetração peniana.

Critério de exclusão:

Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios não serão elegíveis para admissão no estudo.

• Pacientes que não podem passar por ressonância magnética do cérebro
• PCNSL intraocular sem evidência de doença cerebral ou da medula espinhal.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40,CD137)
• Uso anterior de ibrutinibe ou outro inibidor de BTK (permitido apenas em participantes da Fase Ib)
• Indivíduos que progrediram durante a terapia de linha inicial (refratário) não são permitidos para a parte da fase II do estudo
• Pacientes com hemorragia intracraniana > Grau 2
• Indivíduos em anticoagulação são excluídos, mas o uso de anticoagulantes para o tratamento de tromboembolismo é permitido, se EP/TVP for diagnosticado durante o estudo
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
• Doença autoimune ativa que requer agentes imunossupressores ou esteroides (prednisona >10mg ou equivalente)
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Requer tratamento para PCNSL com altas doses de corticosteroides sistêmicos definido como dexametasona > 4 mg/dia ou bioequivalente por > 3 dias consecutivos dentro de 2 semanas após o registro
• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas [poderia considerar um intervalo mais curto para inibidores de quinase ou outros medicamentos de meia-vida curta] antes da dosagem. OU 5 meias-vidas, o que for menor --- Nota: Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis.
• Os pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo são excluídos. Se o participante foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo. Os pacientes que planejam se submeter à cirurgia dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo são excluídos.
• Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC. Recebeu radioterapia prévia para doença do SNC dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma de células transicionais de câncer urotelial ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Apresenta hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) aos agentes do estudo e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Sabe-se que o paciente tem uma infecção sistêmica ativa não controlada (> CTCAE grau 2) e infecção recente que requer tratamento anti-infeccioso intravenoso que foi concluído ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association > Classe 2), angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pelo New York Heart Association Classificação Funcional da Associação Cardíaca
• Hipertensão não controlada apesar do tratamento médico ideal (de acordo com a avaliação do investigador).
• O paciente tem diabetes melito mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8% ou diabetes melito induzido por esteroides mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8%.
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• Incapaz de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado ou obstrução intestinal completa.
• Administração concomitante de medicamentos ou alimentos que são inibidores moderados ou fortes ou indutores fortes do citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (precisam ser descontinuados 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas (EIAED) precisam ser descontinuadas e substituídas por uma não-EIAED 2 semanas antes do início das drogas experimentais
• Tem história conhecida de HIV/AIDS
• Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado).
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente)
• Pacientes que foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental