Pembrolizumab, Ibrutinib und Rituximab bei PCNSL

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Der Teilnehmer muss eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
• Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
• Der Teilnehmer muss am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Patienten mit pathologisch bestätigtem PCNSL, die nach mindestens 1 ZNS-gerichteter Therapie fortschreiten (bei Patienten der Phase Ib ist eine unbegrenzte Anzahl von Progressionen zulässig und kann auch einen Rückfall beinhalten; für Phase II ist nur das erste Wiederauftreten zulässig). Rezidivierende Patienten (nur für Phase II), die zuvor auf die Initialtherapie angesprochen und diese mindestens 4 Wochen vor dem Screening abgeschlossen haben.
• PCNSL-Patienten sollten im MRT Hinweise auf eine messbare oder auswertbare Krankheitsverstärkung haben.
• Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben (Die ECOG-Bewertung muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Registrierung durchgeführt werden).
• Lebenserwartung von >3 Monaten (nach Meinung des Prüfarztes)
• Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholt haben
• Muss in der Lage sein, eine Lumbalpunktion und/oder Ommaya-Klopfen zu tolerieren

• Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

  • Hämatologie

    • Weißes Blutbild (WBC) ≥ 2 K/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 K/μl
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 K/μl
    • Hämoglobin > 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l (Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)

  • Biochemie

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN der Institution ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution (Kreatinin-Clearance sollte gemäß Institutionsstandard berechnet werden)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
    • Gesamtbilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x ULN der Einrichtung haben müssen) ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN)

  • Gerinnungsstudien

    • INR ODER PT und aktivierte aPTT ≤ 1,5 × institutionelle ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

• Frauen in den folgenden Kategorien gelten nicht als WOCBP:

  • Prämenarchal

  • Prämenopausale Frau mit 1 der folgenden:

    • Dokumentierte Hysterektomie
    • Dokumentierte bilaterale Salpingektomie
    • Dokumentierte bilaterale Ovarektomie
    • Hinweis: Die Dokumentation kann aus der Überprüfung der Krankenakten des Teilnehmers durch das Personal vor Ort, einer medizinischen Untersuchung oder einem Interview zur Krankengeschichte stammen.

  • Postmenopausale Frau: Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache.

    • Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Kontrazeption oder Hormonersatztherapie (HRT) anwenden. Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist jedoch eine Bestätigung durch zwei FSH-Messungen im postmenopausalen Bereich erforderlich.
  • Frauen, die eine HRT erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der nicht-hormonellen hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP; siehe Definition oben) müssen zustimmen, während der Studienbehandlung und für 120 Tage nach Studienende eine hochwirksame Verhütungsmethode wie unten beschrieben konsequent und korrekt anzuwenden.

  • 1. Hochwirksame Verhütungsmethoden, die anwenderabhängig sind a (Versagensrate von < 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung.)

    • a. Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption b, c

      • ich. Oral
      • ii. Intravaginal
      • iii. Transdermal
      • iv. Injizierbar

    • b. Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen b, c

      • ich. Oral
      • ii. Injizierbar

  • 2. Hochwirksame Methoden mit geringer Benutzerabhängigkeit (Fehlerrate von

    • a. Verhütungsimplantat nur mit Gestagen b, c
    • b. Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS) b
    • c. Intrauterinpessar (IUP)
    • d. Bilateraler Tubenverschluss
    • e. Vasektomierter Partner: Ein vasektomierter Partner ist eine hochwirksame Verhütungsmethode, sofern der Partner der einzige männliche Sexualpartner des WOCBP ist und das Fehlen von Spermien bestätigt wurde. Falls nicht, sollte zusätzlich eine hochwirksame Verhütungsmethode angewendet werden.
    • f. Sexuelle Abstinenz: Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden.

  • HINWEISE: Die Anwendung sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften zur Anwendung von Verhütungsmethoden für Teilnehmer klinischer Studien stehen.

    • Die typischen Anwendungsfehlerraten sind niedriger als die Fehlerraten bei perfekter Verwendung (d. h. bei konsistenter und korrekter Verwendung).
    • Wenn die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung aufgrund von Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament potenziell verringert ist, müssen zusätzlich zur hormonellen Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraums und zumindest während des Studienmedikaments und für 120 Tage nach Beendigung der Studie nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Kondome verwendet werden.
    • Falls lokal erforderlich, sind gemäß den Richtlinien der Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) akzeptable kontrazeptive Implantate auf solche beschränkt, die den Eisprung hemmen.

• Männliche Teilnehmer müssen damit einverstanden sein, mindestens eine der folgenden Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Therapie:

  • 1. Verzichten Sie auf Penis-Vaginal-Verkehr als gewohnten und bevorzugten Lebensstil (langfristige und anhaltende Abstinenz) und stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben
  • 2. Verwenden Sie ein Kondom für Männer und verwenden Sie als Partner eine Verhütungsmethode mit einer Fehlerrate von
  • a. Hinweis: Männer mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen zustimmen, auf Penis-Vaginalverkehr zu verzichten oder während jeder Episode der Penispenetration ein Kondom für Männer zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht zur Studie zugelassen werden.

• Patienten, die sich keiner MRT des Gehirns unterziehen können
• Intraokulare PCNSL ohne Anzeichen einer Erkrankung des Gehirns oder des Rückenmarks.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40,CD137)
• Frühere Anwendung von Ibrutinib oder anderen BTK-Inhibitoren (nur bei Phase-Ib-Teilnehmern zulässig)
• Probanden, die während der Erstlinientherapie Fortschritte gemacht haben (refraktär), sind für den Phase-II-Teil der Studie nicht zugelassen
• Patienten mit einer intrakraniellen Blutung > Grad 2
• Probanden unter Antikoagulation sind ausgeschlossen, aber die Verwendung von Antikoagulanzien zur Behandlung von Thromboembolien ist erlaubt, wenn während der Studie eine LE/TVT diagnostiziert wird
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Aktive Autoimmunerkrankung, die Immunsuppressiva oder Steroide erfordert (Prednison > 10 mg oder Äquivalent)
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). etc.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung
• Erfordert eine Behandlung von PCNSL mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 4 mg / Tag oder Bioäquivalent für > 3 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung
• Hat innerhalb von 4 Wochen eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen [könnte ein kürzeres Intervall für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen] vor der Dosierung. ODER 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist --- Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben, sind ausgeschlossen. Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. Patienten, die planen, sich innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einer Operation zu unterziehen, sind ausgeschlossen.
• Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie gegen ZNS-Erkrankungen erhalten.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Übergangszellkarzinom des Urothelkarzinoms oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Studienwirkstoffe und/oder einen ihrer Hilfsstoffe.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Der Patient hat bekanntermaßen eine unkontrollierte aktive systemische Infektion (> CTCAE-Grad 2) und eine kürzlich aufgetretene Infektion, die eine intravenöse antiinfektiöse Behandlung erfordert, die ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse 2), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß New York Funktionsklassifikation der Herzassoziation
• Unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung (nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Der Patient hat einen schlecht eingestellten Diabetes mellitus mit einem glykosylierten Hämoglobin von > 8 % oder einen schlecht eingestellten Steroid-induzierten Diabetes mellitus mit einem glykosylierten Hämoglobin von > 8 %.
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Bekannte Blutungsdiathese (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Magens oder Dünndarms oder vollständiger Darmverschluss.
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die mäßige oder starke Inhibitoren oder starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5 sind (müssen 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden)
• Enzyminduzierende Antiepileptika (EIAED) müssen 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt und auf ein Nicht-EIAED umgestellt werden
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von HIV/AIDS
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag)
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung