PCNSL 中的 Pembrolizumab、Ibrutinib 和 Rituximab

纳入标准：

• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 参与者必须根据监管和机构指南签署并注明日期的 IRB/IEC 批准的书面知情同意书。 这必须在执行任何不属于正常受试者护理的协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
• 参加者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁。
• 经病理证实的 PCNSL 受试者，在至少 1 线 CNS 定向治疗后进展（对于 Ib 期患者，允许无限量的进展，也可以包括复发；对于 II 期，仅允许第一次复发）。 在筛选前至少 4 周以前对初始治疗有反应并完成初始治疗的复发受试者（仅针对 II 期）。
• PCNSL 受试者应该有 MRI 上可测量或可评估的增强疾病的证据。
• 受试者的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态必须为 0-1（ECOG 评估将在注册日期前 7 天内进行）。
• > 3个月的预期寿命（研究者认为）
• 先前治疗引起的毒性反应必须稳定并恢复至 ≤ 1 级
• 必须能够忍受腰椎穿刺和/或 Ommaya 水龙头

• 证明如下定义的足够器官功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 28 天内进行。

  • 血液学

    • 白细胞计数 (WBC) ≥ 2 K/μL
    • 血小板计数 ≥ 100 K/μL
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 K/μL
    • 血红蛋白 > 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（必须在没有促红细胞生成素依赖且最近 2 周内没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注的情况下满足标准）

  • 生物化学

    • 血清肌酐≤1.5 x 机构 ULN 或对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者，测量或计算的肌酐清除率≥30 mL/min（应根据机构标准计算肌酐清除率）
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（≤5 × ULN 对于有肝转移的参与者）
    • 总胆红素 (TBILI) ≤ 1.5 x 机构 ULN（吉尔伯特综合征受试者除外，他们的总胆红素水平必须 < 3.0 x 机构 ULN）或直接胆红素 ≤ULN，总胆红素水平 >1.5 × ULN）

  • 凝血研究

    • INR 或 PT 和激活的 aPTT ≤1.5 × 机构 ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 育龄妇女 (WOCBP)，定义为所有生理上能够怀孕的妇女，必须在登记前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验。

• 以下类别的女性不被视为 WOCBP：

  • 初潮前

  • 绝经前女性有以下情况之一：

    • 记录的子宫切除术
    • 记录的双侧输卵管切除术
    • 有记录的双侧卵巢切除术
    • 注：文件可来自现场人员对参与者病历的审查、体格检查或病史访谈。

  • 绝经后女性：绝经后状态定义为在没有其他医疗原因的情况下 12 个月没有月经。

    • 绝经后范围内的高促卵泡激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法 (HRT) 的女性的绝经后状态。 然而，如果没有 12 个月的闭经，则需要在绝经后范围内进行两次 FSH 测量来确认。
  • 接受 HRT 且绝经状态存疑的女性如果希望在研究期间继续接受 HRT，则需要使用一种非激素类高效避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。

• 有生育能力的女性（WOCBP；见上文定义）必须同意在研究治疗期间和研究停止后 120 天内始终如一地正确使用高效避孕方法，如下所述。

  • 1. 依赖使用者的高效避孕方法 a（如果持续正确使用，每年的失败率 < 1%。）

    • 一种。联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药 b、c

      • 一世。口服
      • 二.阴道内
      • 三.经皮
      • 四.可注射

    • b.仅含孕激素的激素避孕药 b、c

      • 一世。口服
      • 二.可注射

  • 2. 用户依赖性低的高效方法（失败率

    • 一种。仅含孕激素的避孕植入物 b、c
    • b.宫内激素释放系统 (IUS) b
    • C。宫内节育器 (IUD)
    • d.双侧输卵管阻塞
    • e.输精管切除伴侣：输精管切除伴侣是一种高效的避孕方法，前提是该伴侣是WOCBP的唯一男性性伴侣并且已确认没有精子。 如果不是，则应使用其他高效避孕方法。
    • F。性禁欲：只有当性禁欲被定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，才被认为是一种非常有效的方法。 性禁欲的可靠性需要根据研究的持续时间以及参与者首选和通常的生活方式进行评估。

  • 注意：使用应符合当地有关临床研究参与者使用避孕方法的规定。

    • 典型的使用故障率低于完美使用的故障率（即，当持续和正确使用时）。
    • 如果由于与研究治疗的相互作用而可能降低激素避孕药的功效，则在治疗期间，除了激素避孕药外，还必须使用避孕套，至少在研究治疗期间以及最后一次研究治疗剂量后研究中断后的 120 天内使用避孕套。
    • 如果当地需要，根据临床试验促进小组 (CTFG) 指南，可接受的避孕植入物仅限于抑制排卵的植入物。

• 男性参与者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂治疗后的 120 天内至少使用以下一种避孕方法：

  • 1. 将阴茎-阴道性交作为他们通常和首选的生活方式来戒除（长期坚持戒除）并同意保持戒除
  • 2. 使用男用避孕套加伴侣使用避孕方法，失败率为
  • 一种。注意：有怀孕或哺乳伴侣的男性必须同意在每次阴茎插入期间保持戒除阴茎阴道性交或使用男用避孕套。

排除标准：

符合以下任何标准的参与者将没有资格参加该研究。

• 无法接受 MRI 脑部检查的患者
• 无脑部或脊髓疾病证据的眼内 PCNSL。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX- 40,CD137)
• 以前使用过 ibrutinib 或其他 BTK 抑制剂（仅允许在 Ib 期参与者中使用）
• 在初始线治疗（难治性）时取得进展的受试者不允许进入研究的 II 期部分
• > 2 级颅内出血患者
• 接受抗凝治疗的受试者被排除在外，但如果在研究期间诊断出 PE/DVT，则允许使用抗凝剂治疗血栓栓塞
• 研究治疗开始前 3 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外、深静脉血栓或肺栓塞
• 需要免疫抑制剂或类固醇（泼尼松 >10 毫克或等效药物）的活动性自身免疫性疾病
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全，等）不被视为全身治疗的一种形式
• 需要使用高剂量全身性皮质类固醇治疗 PCNSL，定义为地塞米松 > 4 mg/天或生物等效药物，在注册后 2 周内连续 > 3 天
• 在给药前 4 周内接受过包括研究药物在内的全身抗癌治疗[可以考虑缩短激酶抑制剂或其他短半衰期药物的间隔时间]。 或 5 个半衰期，以较短者为准 --- 注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
• 在开始研究治疗前 ≤ 2 周接受过大手术的患者被排除在外。 如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。 计划在研究治疗首次给药后 2 周内接受手术的患者被排除在外。
• 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。 在研究治疗开始后的 2 周内接受过针对 CNS 疾病的既往放射治疗。
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、尿路上皮癌的移行细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）。
• 对研究药物和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥ 3 级）。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 已知患者有不受控制的活动性全身感染（>CTCAE 2 级）和近期感染，需要在研究药物首次给药前 ≤ 14 天完成静脉内抗感染治疗。
• 具有临床意义的心血管疾病，例如不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 > 2 级）、不稳定型心绞痛或筛选后 6 个月内的心肌梗塞，或纽约心脏协会定义的任何 3 级或 4 级心脏病心脏协会功能分类
• 尽管进行了最佳医疗管理，但仍未控制高血压（根据研究者的评估）。
• 患者患有糖化血红蛋白 >8% 的糖尿病控制不佳或糖化血红蛋白 >8% 的类固醇诱导的糖尿病控制不佳。
• 未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 已知的出血素质（例如，血管性血友病）或血友病。
• 无法吞咽胶囊或患有严重影响胃肠功能的疾病，如吸收不良综合征、胃或小肠切除术或完全性肠梗阻。
• 同时给予细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 的中度或强抑制剂或强诱导剂的药物或食物（需要在开始研究治疗前 2 周停药）
• 需要在开始试验药物前 2 周停用酶诱导抗癫痫药 (EIAED) 并改用非 EIAED
• 已知有 HIV/AIDS 病史
• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，在治疗研究者看来
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克泼尼松当量）
• 既往接受过同种异体干细胞移植的患者
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子