Pembrolizumab, Ibrutinib és Rituximab a PCNSL-ben

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőnek képesnek kell lennie az írásos beleegyező nyilatkozat megértésére és aláírására.
• A résztvevőnek alá kell írnia és kelteznie kell egy IRB/IEC által jóváhagyott írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot a szabályozási és intézményi irányelvekkel összhangban. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás elvégzése előtt, amely nem része a normál alanyi gondozásnak.
• A résztvevőnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
• A résztvevőnek legalább 18 évesnek kell lennie a beleegyezés aláírásának napján.
• Patológiásan igazolt PCNSL-ben szenvedő alanyok, akik legalább 1 soros CNS-irányított terápia után progrediáltak (Ib fázisú betegek esetében korlátlan számú progresszió megengedett, és relapszus is előfordulhat; a II. fázis esetében csak az első kiújulás megengedett). Visszatérő alanyok (csak a II. fázis esetében), akik korábban reagáltak a kezdeti terápiára, és legalább 4 héttel a szűrés előtt befejezték.
• A PCNSL alanyoknak bizonyítékkal kell rendelkezniük az MRI-n mérhető vagy értékelhető fokozódó betegségre.
• Az alanyoknak 0-1 értékű Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusszal kell rendelkezniük (Az ECOG értékelését a regisztráció dátumát megelőző 7 napon belül kell elvégezni).
• Várható élettartam >3 hónap (a vizsgáló véleménye szerint)
• A korábbi kezelés következtében fellépő toxicitásoknak stabilnak kell lenniük, és ≤ 1-es fokozatra kell helyreállniuk
• El kell viselnie a lumbálpunkciót és/vagy az Ommaya ütéseket

• Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása, a kezelés megkezdését követő 28 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni.

  • Hematológia

    • Fehérvérszám (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Thrombocytaszám ≥ 100 K/μL
    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 K/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/L (A kritériumoknak meg kell felelni az eritropoetin-függőség és a vörösvértestek (pRBC) transzfúziója nélkül az elmúlt 2 hétben)

  • Biokémia

    • Szérum kreatinin ≤1,5 ​​x intézményi ULN VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance ≥30 ml/perc olyan résztvevők esetében, akiknek kreatininszintje >1,5 x intézményi ULN (a kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani)
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél)
    • Összes bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x intézményi ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás alanyokat, akiknek összbilirubinszintje < 3,0 x intézményi ULN) VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x ULN)

  • Alvadási vizsgálatok

    • INR VAGY PT és aktivált aPTT ≤1,5 ​​× intézményi ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A fogamzóképes nők (WOCBP), azaz minden olyan nő, aki fiziológiásan képes teherbe esni, negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a regisztrációt megelőző 72 órán belül.

• A következő kategóriákban szereplő nők nem számítanak WOCBP-nek:

  • Premenarchális

  • Menopauzában lévő nő, aki az alábbiak egyikével rendelkezik:

    • Dokumentált méheltávolítás
    • Dokumentált kétoldali salpingectomia
    • Dokumentált kétoldali ooforektómia
    • Megjegyzés: A dokumentáció származhat a helyszín személyzetének a résztvevő orvosi feljegyzéseinek áttekintéséből, orvosi vizsgálatból vagy kórtörténeti interjúból.

  • Posztmenopauzás nő: Posztmenopauzális állapotnak minősül, ha 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül.

    • A posztmenopauzás tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint alkalmazható a posztmenopauzális állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát (HRT). 12 hónapos amenorrhoea hiányában azonban két FSH-mérés megerősítése szükséges a posztmenopauzális tartományban.
  • A hormonpótló kezelésben részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a nem hormonális, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a HRT-t, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a posztmenopauzális állapotot.

• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP; lásd fent a definíciót) el kell fogadniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer következetes és helyes alkalmazását az alábbiakban leírtak szerint a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálat abbahagyása után 120 napig.

  • 1. Rendkívül hatékony, felhasználótól függő fogamzásgátló módszerek a (A sikertelenség aránya kevesebb, mint 1% évente, ha következetesen és helyesen használják őket.)

    • a. Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás b, c

      • én. Orális
      • ii. Intravaginális
      • iii. Transzdermális
      • iv. Injekciós

    • b. Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás b, c

      • én. Orális
      • ii. Injekciós

  • 2. Rendkívül hatékony módszerek, amelyeknek alacsony a felhasználófüggősége (hibai arány:

    • a. Csak progesztogén fogamzásgátló implantátum b, c
    • b. Intrauterin hormon-felszabadító rendszer (IUS) b
    • c. Méhen belüli eszköz (IUD)
    • d. Kétoldali petevezeték elzáródás
    • e. Vasectomizált partner: A vazektomizált partner rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer, feltéve, hogy a partner a WOCBP egyetlen férfi szexuális partnere, és a spermium hiánya igazolt. Ha nem, akkor további rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.
    • f. Szexuális absztinencia: A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgálati kezeléssel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a vizsgálat időtartamához, valamint a résztvevő preferált és megszokott életmódjához viszonyítva kell értékelni.

  • MEGJEGYZÉSEK: A használatnak meg kell felelnie a fogamzásgátló módszerek alkalmazására vonatkozó helyi előírásoknak a klinikai vizsgálatok résztvevői számára.

    • A tipikus használat meghibásodási aránya alacsonyabb, mint a tökéletes használat meghibásodási aránya (azaz következetes és helyes használat esetén).
    • Ha a hormonális fogamzásgátlás hatékonysága potenciálisan csökken a vizsgálati kezeléssel való interakció miatt, akkor a hormonális fogamzásgátlás mellett óvszert kell használni a kezelési időszak alatt és legalább a vizsgálati kezelés alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig a vizsgálat abbahagyása után.
    • Ha helyileg szükséges, a Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) irányelveinek megfelelően, az elfogadható fogamzásgátló implantátumok az ovulációt gátló implantátumokra korlátozódnak.

• A férfi résztvevőknek bele kell egyeznie, hogy a következő fogamzásgátlási módszerek közül legalább egyet alkalmazzanak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó adag terápia után 120 napig:

  • 1. Tartózkodjanak a pénisz-hüvelyi közösüléstől, mint a szokásos és preferált életmódjuk (hosszú távú és tartós absztinencia), és vállalják, hogy absztinensek maradnak
  • 2. Használjon férfi óvszert, valamint partner használja a fogamzásgátló módszert, amelynek sikertelenségi aránya
  • a. Megjegyzés: Azoknak a férfiaknak, akiknek terhes vagy szoptató partnerük van, el kell fogadniuk, hogy tartózkodnak a pénisz-hüvelyi közösüléstől, vagy férfi óvszert használnak a péniszbe való behatolás minden egyes epizódja során.

Kizárási kritériumok:

Azok a résztvevők, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetnek részt a vizsgálatban.

• Azok a betegek, akiknél nem végezhető MRI agy
• Intraokuláris PCNSL agy- vagy gerincvelő-betegség bizonyítéka nélkül.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejtreceptorra irányított szerrel (pl. CTLA-4, OX- 40,CD137)
• Korábbi ibrutinib vagy más BTK-gátló használat (csak az Ib fázisban résztvevők számára engedélyezett)
• Azok az alanyok, akik a kezdeti vonalterápia alatt (refrakter) előrehaladtak, nem vehetők részt a vizsgálat II. fázisában
• 2. fokozatú koponyaűri vérzésben szenvedő betegek
• Az antikoaguláns betegek kizártak, de a thromboembolia kezelésére antikoagulánsok alkalmazása megengedett, ha PE/DVT-t diagnosztizálnak a vizsgálat során.
• Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, például agyi érkatasztrófa, mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
• Aktív autoimmun betegség, amely immunszuppresszív szereket vagy szteroidokat igényel (prednizon > 10 mg vagy azzal egyenértékű)
• Aktív autoimmun betegsége van, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén), stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• PCNSL-kezelést igényel nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokkal, mint dexametazon > 4 mg/nap vagy bioekvivalens, több mint 3 egymást követő napon keresztül a regisztrációt követő 2 héten belül
• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, 4 héten belül [a kinázgátlók vagy más rövid felezési idejű gyógyszerek esetében rövidebb intervallumot fontolóra lehet venni] az adagolás előtt. VAGY 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb --- Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatra vagy alapvonalra. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.
• Azon betegek, akiken ≤ 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt nagy műtéten estek át, nem tartoznak bele. Ha a résztvevőn nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből. Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül műtétet terveznek, nem tartoznak ide.
• A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤ 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett. A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül korábban sugárkezelésben részesült a központi idegrendszer betegsége miatt.
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőr laphámsejtes karcinómában, uroteliális rák átmeneti sejtes karcinómájában vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva.
• Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van a vizsgált szerekkel és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• A betegről ismert, hogy kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzése (> CTCAE 2. fokozat) és nemrégiben intravénás fertőzésellenes kezelést igénylő fertőzése van, amelyet a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt ≤14 nappal fejeztek be.
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association > 2. osztály), instabil angina vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. vagy 4. osztályú szívbetegség a New York-i törvény által meghatározottak szerint. Szívszövetség funkcionális osztályozása
• Kontrollálatlan magas vérnyomás az optimális orvosi kezelés ellenére (a vizsgáló értékelése szerint).
• A betegnek rosszul kontrollált diabetes mellitusa van 8% feletti glikozilált hemoglobinnal, vagy rosszul kontrollált szteroid-indukált diabetes mellitus 8% feletti glikozilált hemoglobinnal.
• Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
• Ismert vérzéses diathesis (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília.
• Nem tudja lenyelni a kapszulákat, vagy olyan betegség, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, mint például a felszívódási zavar szindróma, a gyomor vagy a vékonybél reszekciója vagy a teljes bélelzáródás.
• Olyan gyógyszerek vagy élelmiszerek egyidejű alkalmazása, amelyek mérsékelten vagy erősen gátolják vagy erősen indukálják a citokróm P450 (CYP) 3A4/5-et (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héttel le kell állítani)
• Az enzimindukáló epilepszia elleni szerek (EIAED) alkalmazását le kell állítani, és nem EIAED-re kell váltani 2 héttel a próbagyógyszer-kezelés megkezdése előtt
• Ismert HIV/AIDS története
• Ismert Hepatitis B (a definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzése volt.
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid kezelésben részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban)
• Olyan betegek, akik korábban allogén őssejt-transzplantáción estek át
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig