Пембролизумаб, ибрутиниб и ритуксимаб при ПЛЦНС

Критерии включения:

• Участник должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия.
• Участник должен поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
• Участник должен быть готов и способен соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
• Участнику должно быть не менее 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Субъекты с патологически подтвержденной ПЛЦНС, которые прогрессировали после как минимум 1 линии терапии, направленной на ЦНС (для пациентов фазы Ib допускается неограниченное количество прогрессий, которые также могут включать рецидив; для фазы II допускается только первый рецидив). Повторяющиеся субъекты (только для фазы II), которые ранее ответили на начальную терапию и завершили ее не менее чем за 4 недели до скрининга.
• Субъекты с PCNSL должны иметь доказательства измеримого или оцениваемого усиления заболевания на МРТ.
• Субъекты должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до даты регистрации).
• Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев (по мнению исследователя)
• Токсичность, вызванная предшествующей терапией, должна быть стабильной и восстановлена ​​до ≤ степени 1.
• Должен быть в состоянии переносить люмбальную пункцию и/или постукивание Оммая.

• Демонстрация адекватной функции органов, как определено ниже, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 28 дней после начала лечения.

  • Гематология

    • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2 K/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 K/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 К/мкл
    • Гемоглобин > 9,0 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л (критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель)

  • Биохимия

    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН учреждения ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 x ВГН учреждения (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для участников с метастазами в печень)
    • Общий билирубин (ТБИЛИ) ≤ 1,5 x ВГН в учреждениях (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина должен быть <3,0 x ВГН в учреждениях) ИЛИ Прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнями общего билирубина >1,5 x ВГН)

  • Исследования коагуляции

    • МНО ИЛИ ПВ и активированный аЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН учреждения, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
• Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до регистрации.

• Женщины в следующих категориях не считаются WOCBP:

  • доменархальный

  • Женщина в пременопаузе с 1 из следующего:

    • Документированная гистерэктомия
    • Документированная двусторонняя сальпингэктомия
    • Документированная двусторонняя овариэктомия
    • Примечание. Документация может быть получена в результате изучения персоналом сайта медицинских карт участника, медицинского осмотра или опроса истории болезни.

  • Женщины в постменопаузе: Состояние постменопаузы определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.

    • Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию (ЗГТ). Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев требуется подтверждение двумя измерениями ФСГ в постменопаузальном диапазоне.
  • Женщины, получающие ЗГТ и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из негормональных высокоэффективных методов контрацепции, если они захотят продолжить ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование.

• Женщины детородного возраста (WOCBP; см. определение выше) должны дать согласие на постоянное и правильное использование высокоэффективного метода контрацепции, как описано ниже, во время исследуемого лечения и в течение 120 дней после прекращения исследования.

  • 1. Высокоэффективные методы контрацепции, зависящие от пользователя а (частота неудач < 1% в год при постоянном и правильном использовании).

    • а. Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция б, в

      • я. Оральный
      • II. интравагинальный
      • III. Трансдермальный
      • IV. Инъекционный

    • б. Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген b, c

      • я. Оральный
      • II. Инъекционный

  • 2. Высокоэффективные методы с низкой зависимостью от пользователя (частота отказов

    • а. Контрацептивный имплантат, содержащий только прогестаген b, c
    • б. Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС) b
    • в. Внутриматочная спираль (ВМС)
    • д. Двусторонняя трубная окклюзия
    • е. Партнер, подвергшийся вазэктомии: партнер, подвергшийся вазэктомии, является высокоэффективным методом контрацепции при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером мужского пола WOCBP, и было подтверждено отсутствие сперматозоидов. В противном случае следует использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции.
    • ф. Половое воздержание. Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Надежность сексуального воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности исследования и предпочтительного и обычного образа жизни участника.

  • ПРИМЕЧАНИЯ: Использование должно соответствовать местным правилам, касающимся использования методов контрацепции для участников клинических исследований.

    • Частота отказов при типичном использовании ниже, чем частота отказов при идеальном использовании (т.е. при последовательном и правильном использовании).
    • Если эффективность гормональной контрацепции потенциально снижается из-за взаимодействия с исследуемым препаратом, необходимо использовать презервативы в дополнение к гормональной контрацепции в течение периода лечения и, по крайней мере, во время исследуемого лечения и в течение 120 дней после прекращения исследования после приема последней дозы исследуемого препарата.
    • В соответствии с рекомендациями Группы по содействию клиническим испытаниям (CTFG), если это требуется на местном уровне, допустимые противозачаточные имплантаты ограничиваются теми, которые подавляют овуляцию.

• Участники мужского пола должны согласиться использовать по крайней мере один из следующих методов контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы терапии:

  • 1. Воздерживаться от пенильно-вагинального полового акта в качестве их обычного и предпочтительного образа жизни (воздерживаться в течение длительного времени и на постоянной основе) и соглашаться оставаться воздержанными.
  • 2. Использование мужского презерватива плюс использование партнером метода контрацепции с частотой неудач
  • а. Примечание. Мужчины, имеющие беременную или кормящую партнершу, должны согласиться воздерживаться от полового акта и вагинального полового акта или использовать мужской презерватив во время каждого эпизода проникновения полового члена.

Критерий исключения:

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в исследовании.

• Пациенты, которым нельзя пройти МРТ головного мозга
• Внутриглазная ПЛЦНС без признаков заболевания головного или спинного мозга.
• Получал ранее терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX- 40,CD137)
• Предыдущее использование ибрутиниба или другого ингибитора BTK (разрешено только для участников фазы Ib)
• Субъекты, у которых на начальной линии терапии наблюдалось прогрессирование (резистентность), не допускаются к участию в фазе II исследования.
• Пациенты с внутричерепным кровоизлиянием > 2 степени
• Субъекты, принимающие антикоагулянты, исключены, но разрешено использование антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии, если ТЭЛА/ТГВ диагностирована во время исследования.
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия, в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее иммунодепрессантов или стероидов (преднизолон >10 мг или эквивалент)
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности, и т. д.) не считается формой системного лечения
• Требуется лечение ПКНЛ высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 4 мг/день или биоэквивалент в течение > 3 дней подряд в течение 2 недель после регистрации
• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель [можно рассмотреть более короткий интервал для ингибиторов киназы или других препаратов с коротким периодом полувыведения] до дозирования. ИЛИ 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче --- Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ, вызванных предыдущей терапией, до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
• Исключаются пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения. Исключаются пациенты, которые планируют операцию в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание. Получил предшествующую лучевую терапию заболевания ЦНС в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, переходно-клеточным раком уротелиального рака или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к исследуемым веществам и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Известно, что у пациента неконтролируемая активная системная инфекция (> CTCAE степени 2) и недавняя инфекция, требующая внутривенного противоинфекционного лечения, которое было завершено ≤14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов > класса 2), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по определению Нью-Йоркского Функциональная классификация сердечной ассоциации
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение (по оценке исследователя).
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет с гликозилированным гемоглобином> 8% или плохо контролируемый сахарный диабет, вызванный стероидами, с гликозилированным гемоглобином> 8%.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Известный геморрагический диатез (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• Невозможность проглатывания капсул или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, например, синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки или полная кишечная непроходимость.
• Одновременный прием лекарств или пищевых продуктов, которые являются умеренными или сильными ингибиторами или сильными индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4/5 (необходимо прекратить прием за 2 недели до начала исследуемого лечения)
• Фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты (EIAED) необходимо отменить и заменить на не-EIAED за 2 недели до начала приема пробных препаратов.
• Имеет известную историю ВИЧ / СПИДа
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона)
• Пациенты, перенесшие ранее аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.