Pembrolizumab, Ibrutinib et Rituximab dans le PCNSL

Critère d'intégration:

• Le participant doit être capable de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé.
• Le participant doit avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Cela doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.
• Le participant doit être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.
• Le participant doit être âgé d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Sujets avec PCNSL pathologiquement confirmé qui ont progressé après au moins 1 ligne de traitement dirigé par le SNC (pour les patients de phase Ib, un nombre illimité de progressions est autorisé et peut également inclure une rechute ; pour la phase II, seule la première récidive est autorisée). Sujets récurrents (pour la phase II uniquement) qui ont déjà répondu et terminé le traitement initial au moins 4 semaines avant le dépistage.
• Les sujets PCNSL doivent avoir des preuves d'une maladie améliorante mesurable ou évaluable sur l'IRM.
• Les sujets doivent avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (l'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la date d'inscription).
• Espérance de vie > 3 mois (selon l'avis de l'investigateur)
• Les toxicités dues à un traitement antérieur doivent être stables et récupérées à ≤ Grade 1
• Doit être capable de tolérer la ponction lombaire et/ou les robinets Ommaya

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 28 jours suivant le début du traitement.

  • Hématologie

    • Numération sanguine (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Numération plaquettaire ≥ 100 K/μL
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 K/μL
    • Hémoglobine > 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines)

  • Biochimie

    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle (la clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle)
    • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
    • Bilirubine totale (TBILI) ≤ 1,5 x LSN institutionnelle (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale < 3,0 x LSN institutionnelle) OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN)

  • Études de coagulation

    • INR OU PT et aPTT activé ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'enregistrement.

• Les femmes dans les catégories suivantes ne sont pas considérées comme WOCBP :

  • Préménarchal

  • Femme préménopausée avec 1 des éléments suivants :

    • Hystérectomie documentée
    • Salpingectomie bilatérale documentée
    • Ovariectomie bilatérale documentée
    • Remarque : La documentation peut provenir de l'examen par le personnel du site des dossiers médicaux du participant, d'un examen médical ou d'un entretien sur les antécédents médicaux.

  • Femme post-ménopausée : Un état post-ménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale.

    • Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif (THS). Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une confirmation par deux mesures de FSH dans la gamme post-ménopausique est requise.
  • Les femmes sous THS et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception non hormonales hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut postménopausique avant l'inscription à l'étude.

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP ; voir la définition ci-dessus) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace de manière cohérente et correcte, comme décrit ci-dessous, pendant le traitement de l'étude et pendant 120 jours après l'arrêt de l'étude.

  • 1. Méthodes contraceptives très efficaces qui dépendent de l'utilisateur a (Taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte.)

    • une. Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) b, c

      • je. Oral
      • ii. Intravaginal
      • iii. Transdermique
      • iv. Injectable

    • b. Contraception hormonale progestative seule b, c

      • je. Oral
      • ii. Injectable

  • 2. Méthodes très efficaces qui dépendent peu de l'utilisateur (taux d'échec de

    • une. Implant contraceptif progestatif seul b, c
    • b. Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU) b
    • c. Dispositif intra-utérin (DIU)
    • ré. Occlusion tubaire bilatérale
    • e. Partenaire vasectomisé : Un partenaire vasectomisé est une méthode de contraception très efficace à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel masculin du WOCBP et que l'absence de sperme ait été confirmée. Si ce n'est pas le cas, une autre méthode de contraception très efficace doit être utilisée.
    • F. Abstinence sexuelle : l'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée au traitement à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'étude et au style de vie préféré et habituel du participant.

  • REMARQUES : L'utilisation doit être conforme aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes contraceptives pour les participants aux études cliniques.

    • Les taux d'échec d'utilisation typique sont inférieurs aux taux d'échec d'utilisation parfaite (c'est-à-dire lorsqu'ils sont utilisés de manière cohérente et correcte).
    • Si l'efficacité de la contraception hormonale est potentiellement réduite en raison d'une interaction avec le traitement à l'étude, des préservatifs doivent être utilisés en plus de la contraception hormonale pendant la période de traitement et au moins pendant le traitement à l'étude et pendant 120 jours après l'arrêt de l'étude après la dernière dose du traitement à l'étude.
    • Si requis localement, conformément aux directives du Groupe de facilitation des essais cliniques (CTFG), les implants contraceptifs acceptables sont limités à ceux qui inhibent l'ovulation.

• Les participants masculins doivent accepter d'utiliser au moins l'une des méthodes de contraception suivantes en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de traitement :

  • 1. S'abstenir de rapports péno-vaginaux comme mode de vie habituel et préféré (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent
  • 2. Utiliser un préservatif masculin plus l'utilisation par le partenaire d'une méthode contraceptive avec un taux d'échec de
  • une. Remarque : Les hommes dont la partenaire est enceinte ou qui allaite doivent s'engager à s'abstenir de tout rapport péno-vaginal ou à utiliser un préservatif masculin lors de chaque épisode de pénétration pénienne.

Critère d'exclusion:

Les participants qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.

• Patients qui ne peuvent pas subir d'IRM cérébrale
• PCNSL intraoculaire sans signe de maladie du cerveau ou de la moelle épinière.
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX- 40,CD137)
• Utilisation antérieure d'ibrutinib ou d'un autre inhibiteur de BTK (autorisé uniquement pour les participants de phase Ib)
• Les sujets qui ont progressé pendant le traitement initial (réfractaire) ne sont pas autorisés pour la phase II de l'étude
• Patients présentant une hémorragie intracrânienne de grade > 2
• Les sujets sous anticoagulation sont exclus, mais l'utilisation d'anticoagulants pour le traitement de la thromboembolie est autorisée, si l'EP/TVP est diagnostiquée pendant l'étude
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Maladie auto-immune active nécessitant des agents immunosuppresseurs ou des stéroïdes (prednisone> 10 mg ou équivalent)
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique
• Nécessite un traitement pour le PCNSL avec des corticostéroïdes systémiques à forte dose définis comme de la dexaméthasone > 4 mg/jour ou bioéquivalent pendant > 3 jours consécutifs dans les 2 semaines suivant l'enregistrement
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines [pourrait envisager un intervalle plus court pour les inhibiteurs de kinase ou d'autres médicaments à demi-vie courte] avant l'administration. OU 5 demi-vies, selon la plus courte --- Remarque : les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou ligne de base. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.
• Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude sont exclus. Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude. Les patients qui prévoient de subir une intervention chirurgicale dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude sont exclus.
• Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC. A reçu une radiothérapie antérieure pour une maladie du SNC dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un carcinome à cellules transitionnelles du cancer urothélial ou d'un carcinome in situ (par ex. cancer du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) aux agents de l'étude et/ou à l'un de ses excipients.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• Le patient est connu pour avoir une infection systémique active non contrôlée (> CTCAE grade 2) et une infection récente nécessitant un traitement anti-infectieux intraveineux qui a été terminé ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'arythmies non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association > Classe 2), angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par le New York Classification fonctionnelle de l'association cardiaque
• Hypertension non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale (selon l'évaluation de l'investigateur).
• Le patient a un diabète sucré mal contrôlé avec une hémoglobine glycosylée > 8 % ou un diabète sucré induit par les stéroïdes mal contrôlé avec une hémoglobine glycosylée > 8 %.
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
• Diathèse hémorragique connue (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie.
• Incapacité à avaler des gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, telle qu'un syndrome de malabsorption, une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou une occlusion intestinale complète.
• Administration concomitante de médicaments ou d'aliments qui sont des inhibiteurs modérés ou puissants ou des inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 (doit être interrompu 2 semaines avant le début du traitement à l'étude)
• Les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) doivent être interrompus et remplacés par un non-EIAED 2 semaines avant le début des médicaments à l'essai
• A des antécédents connus de VIH/SIDA
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (dosage supérieur à 10 mg par jour d'équivalent prednisone)
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai