カンナビノイドへの胎児曝露：曝露、メチル化および神経発達への影響

大麻は、娯楽用と医療用の両方で非常に人気のある薬物です。 米国では推定 20% の成人が過去 1 か月間に大麻を使用したと報告しており、この数は毎年増加し続けています。 2018年現在、大麻の医療使用は33の州とコロンビア特別区で合法です。 娯楽目的での使用は 10 州で合法化されており、15 州で非犯罪化されています。 大麻由来のカンナビジオール（CBD）は、すべての州で合法です。 全国で法的地位が急速に変化しているため、テトラヒドロカンナビノイド (THC) および CBD 製品の需要も急速に増加しています。 調査によると、州全体での合法化に続いて、妊娠中および子育て中の女性の間でマリファナの使用が大幅に増加しており、これはこれらの女性から生まれた子供の健康と発達に重大な影響を与える可能性があります.

THC が広く使用され、治療目的で THC への関心が高まっているにもかかわらず、THC とその代謝物の薬理学と薬物動態に関する研究者の科学的知識には大きなギャップが存在します。 吸入すると、THC と CBD は数秒以内に最大濃度に達します。 バイオアベイラビリティは大きく異なり、吸入時間、数、間隔、パフの持続時間、および製品のばらつきの関数です。 重要なことに、喫煙者は非喫煙者よりもTHCのバイオアベイラビリティが高い. THC と CBD を経口摂取した場合、バイオアベイラビリティは比較的低くなります (< 20%)。 ただし、THC と CBD の両方の親油性により、これらの化合物は組織分布に関して非常に興味深いものになります。 CBD は THC より親油性が高いため、塗布すると吸収される可能性が高くなります。 THC は胎盤を通過し、胎児に到達することが知られています]。 THC と CBD の両方の代謝は複雑です。 吸収後、THC と CBD は血流の多い組織に急速に分配されます。 代謝は、CYP2C9、CYP2C19、および CYP3A4 を介して肝臓で発生するほか、脳、小腸、心臓、および肺で発生します。 一次代謝産物は、グルクロン酸抱合または抱合反応を受けます。 薬物と代謝産物が脂肪に沈着するため、排泄半減期が長くなります。

以前のいくつかの疫学的研究では、妊娠中にTHCを使用したと報告した母親から生まれた子供は、神経発達異常および行動異常の有病率が高いことが示されています. これらの研究はまばらですが、世界中で縦断的コホートを追跡する研究がいくつかあります。 これらの疫学的調査に基づく研究では、子宮内で THC にさらされた乳児の実行機能障害の増加が報告されています。 これらの研究では、幼少期から思春期にかけて、これらの子供たちの注意力の問題と多動性が増加することも示されています. ただし、これらの研究では一貫性のない結果が報告されています。 認知機能や実行機能への悪影響を報告している人もいれば、有意な変化が報告されていない人もいます. これらの不一致の 1 つの可能性は、調査ベースの疫学研究が、自己報告の信頼性の低い性質のために正確な胎児曝露レベルを正確に捉えておらず、出生前曝露レベルを神経発達と正確に相関させることを困難にしていることです。 これにより、出生前の THC 使用と子供の発達上の結果との間の真の相関関係を決定するために、長期的な神経発達上の結果の測定が続く、適切に設計された定量的曝露研究が必要になります。

また、妊娠中の大麻の使用が胎児の発育に有害である可能性があることも以前に確立されています. 出生前に THC を使用すると、新生児の身長や頭囲に変化がなくても出生時の体重が低くなるだけでなく、振戦が増加し、睡眠パターンが乱れることが示されています。 また、新生児集中治療室への配置の必要性の増加とも相関しています。 人間の研究に加えて、動物の研究では、発達中の胎児の脳内のエンドカンナビノイドシステム (ECS) の変化が示されています。 ECS は、妊娠 5 週の時点から発達中の脳に存在し、ニューロンの増殖、分化、および移動に必要です。 発達中のこのシステムへの変更は、さらなる神経発達にとって重要な意味を持つ可能性があります。 いくつかの研究では、子宮内で THC に曝露された動物胎児のシナプス後標的選択性の変化、発生中の軸索の分化、および ECS の位置の破壊が観察されています。 これらの中枢神経系の変化は、妊娠中に大麻を使用した母親から生まれた子供の長期的な神経発達上の変化を示している可能性があります。 しかし、動物実験では正確な投与レベルを報告できますが、出生前のカンナビノイド使用の動物モデルは、人間の使用を正確に反映していないことがよくあります.

出生前の大麻使用後の胎児への有害な影響は、動物モデルと人間の研究の両方で観察されていますが、何がこれらの変化を引き起こしているのかというメカニズムの問題が残っています. いくつかの研究は、出生前の大麻使用後に母親と赤ちゃんに発生する可能性があるエピジェネティックな再プログラミングを提案しています. 以前の研究では、出生前の大麻使用が子供の薬物乱用の可能性を高めることに焦点を当てており、これらのケースでは DNA メチル化とヒストン修飾に正の相関関係があることがわかっています。 さらに、父親が大麻を使用すると、ラットとヒトの精子のDNAメチル化が変化することが示されており、これも発達に重要な意味を持つ可能性があります. しかし、今日まで、出生前に大麻にさらされた乳児のエピジェネティックな変化と神経発達の変化を相関させる研究はありません。

さらに、以前の人体研究の多くは、マリファナの THC 含有量が今日の市場ほど高くなかった時期に行われたため、胎児の実際の暴露レベルに大きな影響を与える可能性があります。 出生前の大麻使用が胎児の転帰に及ぼす影響を評価した最初の研究は、米国で押収されたマリファナの平均 THC 効力が約 4% であった 1990 年代初頭に行われました。 最近報告された、押収された違法な大麻植物の効力は約 12% です。 さらに、1995年から2014年の間に、精神活性THC含有量と非精神活性カンナビジオール含有量の比率が約14から80に増加しました. これらの要因は、大麻への現在の高い効力レベルの胎児曝露の影響を調べる、より最新の研究の必要性を示唆しています。効力の増加は、発育中の胎児により大きな影響を与える可能性があるからです。

THCへの胎児曝露の影響を具体的に測定した先行研究はいくつかありますが、発育中の胎児に対するCBD曝露の影響を評価した研究は現在までありません。 CBD（ヘンプとも呼ばれる）には精神活性なTHC成分が含まれていないため、合法であり、広く入手可能であり、一般的に安全であると考えられています。 これらの要因は、強力なマーケティングキャンペーンに加えて、近年、出生前のCBD使用の増加を引き起こしている可能性が最も高い. マウスで行われた最近の研究では、CBDが広範囲のCYPP450酵素を活性化することがわかりました。 これらのデータは暫定的なものですが、CYPP450 の活性化は薬物間相互作用の懸念を引き起こし、CBD の生物学的活性が完全には理解されていないことを示唆しています。 しかし、出生前のCBD使用が胎児の転帰や神経発達に及ぼす影響を評価した研究は発表されていません。 さらに、多くのCBD製品は、さまざまな濃度のCBDを含んでいるか、合成カンナビノイド（例えば、 K2、「スパイス」) または THC。 研究者は、妊娠中の女性が摂取している製品の正確な組成を確立して、発育中の胎児の潜在的な曝露レベルを適切に評価します. その後、研究者はその暴露を神経発達の結果と相関させます。