Exposición fetal a los cannabinoides: exposición, metilación y efectos en el desarrollo neurológico

El cannabis es una droga muy popular tanto para uso recreativo como medicinal. Se estima que el 20 % de los adultos en los Estados Unidos informaron haber consumido cannabis en el último mes, y este número continúa aumentando cada año. A partir de 2018, el uso medicinal del cannabis es legal en 33 estados y el Distrito de Columbia. El uso recreativo es legal en 10 estados y está despenalizado en 15 estados. El cannabidiol derivado del cáñamo (CBD) es legal en todos los estados. Debido a que el estado legal cambia rápidamente en todo el país, la demanda de productos de tetrahidrocannabinoides (THC) y CBD también está aumentando rápidamente. Los estudios han demostrado un aumento significativo en el consumo de marihuana entre las mujeres embarazadas y con hijos luego de la legalización en todo el estado, y esto podría tener implicaciones significativas para la salud y el desarrollo de los niños nacidos de estas mujeres.

A pesar de su uso generalizado y del mayor interés en el THC para el tratamiento médico, existen lagunas significativas en el conocimiento científico de los investigadores sobre la farmacología y la farmacocinética del THC y sus metabolitos. Cuando se inhala, el THC y el CBD alcanzan concentraciones máximas en segundos. La biodisponibilidad varía ampliamente y es función del tiempo de inhalación, el número, el intervalo y la duración de las bocanadas, así como dentro de la variabilidad del producto. Es importante destacar que los fumadores tienen una mayor biodisponibilidad de THC que los no fumadores. Cuando el THC y el CBD se consumen por vía oral, la biodisponibilidad es relativamente baja (<20%). Sin embargo, la lipofilia tanto del THC como del CBD hace que estos compuestos sean de gran interés con respecto a la distribución en los tejidos. El CBD es más lipofílico que el THC y, por lo tanto, es más probable que se absorba con la aplicación tópica. Se sabe que el THC atraviesa la placenta y puede llegar al feto]. El metabolismo tanto del THC como del CBD es complejo. Después de la absorción, el THC y el CBD se distribuyen rápidamente a los tejidos con alto flujo sanguíneo. El metabolismo se produce en el hígado a través de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, así como en el cerebro, el intestino delgado, el corazón y los pulmones. Los metabolitos primarios experimentan reacciones de glucuronidación o conjugación. Las vidas medias de eliminación se prolongan debido a la deposición de fármaco y metabolitos en la grasa.

Algunos estudios epidemiológicos previos han demostrado que los niños nacidos de madres que informan haber usado THC durante el embarazo tienen una mayor prevalencia de anomalías del neurodesarrollo y del comportamiento. Si bien estos estudios son escasos, ha habido algunos estudios que siguen cohortes longitudinales en todo el mundo. Estos estudios epidemiológicos basados ​​en encuestas han informado un aumento en los déficits del funcionamiento ejecutivo en bebés que estuvieron expuestos al THC en el útero. Estos estudios también han demostrado un aumento de los problemas de atención e hiperactividad en estos niños durante la primera infancia y la adolescencia posterior. Sin embargo, estos estudios han informado resultados inconsistentes. Algunos han informado efectos negativos sobre el funcionamiento cognitivo o ejecutivo, y otros no han informado cambios significativos. Una posibilidad de estas discrepancias es que los estudios epidemiológicos basados ​​en encuestas no capturan con precisión los niveles exactos de exposición fetal debido a la naturaleza poco confiable de los autoinformes, lo que dificulta la correlación precisa de los niveles de exposición prenatal con el neurodesarrollo. Esto hace que la necesidad de un estudio de exposición cuantitativo bien diseñado seguido de una medición longitudinal de los resultados del desarrollo neurológico sea imperativa para determinar las verdaderas correlaciones entre el uso prenatal de THC y los resultados del desarrollo en los niños.

También se ha establecido previamente que el consumo de cannabis durante el embarazo puede ser perjudicial para el feto en desarrollo. Se ha demostrado que el uso prenatal de THC causa bajo peso al nacer en ausencia de cualquier cambio en la longitud neonatal o la circunferencia de la cabeza, así como un aumento de los temblores y patrones de sueño interrumpidos. También se ha correlacionado con una mayor necesidad de internamiento en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Además de los estudios en humanos, los estudios en animales han mostrado cambios en el sistema endocannabinoide (ECS) en el cerebro fetal durante el desarrollo. El SEC está presente en el cerebro en desarrollo desde las 5 semanas de gestación y es necesario para la proliferación, diferenciación y migración de neuronas. Cualquier cambio en este sistema durante el desarrollo podría tener implicaciones importantes para un mayor desarrollo neuronal. Varios estudios han observado cambios en la selectividad del objetivo postsináptico, la diferenciación de los axones en desarrollo y la alteración de la posición en el SEC en fetos de animales que estuvieron expuestos al THC en el útero. Estas alteraciones del sistema nervioso central podrían apuntar potencialmente a cambios a largo plazo en el desarrollo neurológico de los niños nacidos de madres que consumieron cannabis durante el embarazo. Sin embargo, aunque los estudios en animales pueden informar niveles de dosificación exactos, los modelos animales de uso prenatal de cannabinoides a menudo no reflejan con precisión el uso humano.

Si bien se han observado algunos efectos perjudiciales para el feto después del consumo prenatal de cannabis tanto en modelos animales como en estudios humanos, sigue existiendo la cuestión mecánica de qué está causando estos cambios. Algunos estudios han propuesto una reprogramación epigenética que puede ocurrir en las madres y los bebés tras el consumo prenatal de cannabis. Estudios anteriores se han centrado en los efectos del consumo prenatal de cannabis que aumentan la probabilidad de que los niños abusen de sustancias más adelante en la vida y han encontrado correlaciones positivas con la metilación del ADN y la modificación de histonas en estos casos. Además, se ha demostrado que el uso paterno de cannabis altera la metilación del ADN en el esperma de ratas y humanos, lo que también podría tener importantes implicaciones para el desarrollo. Sin embargo, hasta la fecha, no ha habido ningún estudio que correlacione los cambios epigenéticos y los cambios en el desarrollo neurológico en bebés expuestos prenatalmente al cannabis.

Además, muchos de los estudios humanos anteriores se realizaron en un momento en que el contenido de THC en la marihuana no era tan alto como en el mercado actual, lo que podría tener implicaciones importantes para los niveles reales de exposición en el feto. Los estudios iniciales que evaluaron los efectos del consumo prenatal de cannabis en los resultados fetales se realizaron a principios de la década de 1990, en un momento en que la potencia promedio de THC en la marihuana incautada en los Estados Unidos era de aproximadamente el 4 %. La potencia informada más recientemente del material de planta de cannabis ilícito incautado es de aproximadamente 12%. Además, la relación entre el contenido de THC psicoactivo y el contenido de cannabidiol no psicoactivo aumentó de aproximadamente 14 a 80 entre 1995 y 2014. Estos factores sugieren la necesidad de estudios más actualizados que examinen los efectos de los niveles actuales de alta potencia de la exposición fetal al cannabis, ya que un aumento en la potencia puede tener mayores efectos en el feto en desarrollo.

Si bien ha habido algunos estudios previos que miden los efectos de la exposición fetal al THC específicamente, hasta la fecha no ha habido estudios que hayan evaluado los efectos de la exposición al CBD en el feto en desarrollo. El CBD (también conocido como cáñamo) supuestamente carece de componentes psicoactivos de THC, lo que lo hace legal, ampliamente disponible y, en general, percibido como seguro. El CBD se promociona como un tratamiento para una serie de afecciones, que incluyen depresión, ansiedad, dolor y cáncer. Es muy probable que estos factores, además de las fuertes campañas de marketing, hayan causado un aumento en el uso prenatal de CBD en los últimos años. Un estudio reciente realizado en ratones descubrió que el CBD activa una amplia gama de enzimas CYPP450. Si bien estos datos son preliminares, la activación de CYPP450 plantea la preocupación de las interacciones farmacológicas y sugiere que la actividad biológica del CBD no se comprende por completo. Sin embargo, no hay estudios publicados que evalúen los efectos del uso prenatal de CBD en los resultados fetales o el neurodesarrollo. Además, se ha demostrado que muchos productos de CBD contienen concentraciones variables de CBD o están contaminados con cannabinoides sintéticos (p. K2, "especia") o THC. Los investigadores establecerán la composición exacta de los productos que toman las mujeres embarazadas para evaluar adecuadamente los posibles niveles de exposición en el feto en desarrollo. Luego, los investigadores correlacionarán esa exposición con los resultados del desarrollo neurológico.