Foetale blootstelling aan cannabinoïden: blootstelling, methylering en neurologische effecten

Cannabis is een zeer populaire drug voor zowel recreatief als medicinaal gebruik. Naar schatting 20% ​​van de volwassenen in de Verenigde Staten geeft aan de afgelopen maand cannabis te hebben gebruikt, en dit aantal blijft elk jaar stijgen. Vanaf 2018 is medicinaal gebruik van cannabis legaal in 33 staten en het District of Columbia. Recreatief gebruik is legaal in 10 staten en is gedecriminaliseerd in 15 staten. Van hennep afgeleide cannabidiol (CBD) is legaal in alle staten. Vanwege de snel veranderende juridische status in het hele land, neemt ook de vraag naar tetrahydrocannabinoïde (THC) en CBD-producten snel toe. Studies hebben een significante toename aangetoond van het gebruik van marihuana onder zwangere en opvoedende vrouwen na legalisatie in de hele staat, en dit kan aanzienlijke gevolgen hebben voor de gezondheid en ontwikkeling van kinderen van deze vrouwen.

Ondanks het wijdverbreide gebruik en de toegenomen belangstelling voor THC voor medische behandeling, bestaan ​​er aanzienlijke hiaten in de wetenschappelijke kennis van de onderzoeker over de farmacologie en farmacokinetiek van THC en zijn metabolieten. Bij inademing bereiken THC en CBD binnen enkele seconden maximale concentraties. De biologische beschikbaarheid varieert sterk en is een functie van de inhalatietijd, het aantal, het interval en de duur van de inhalaties, evenals binnen de productvariabiliteit. Belangrijk is dat rokers een grotere biologische beschikbaarheid van THC hebben dan niet-rokers. Wanneer THC en CBD oraal worden ingenomen, is de biologische beschikbaarheid relatief laag (< 20%). De lipofiliciteit van zowel THC als CBD maakt deze verbindingen echter van groot belang met betrekking tot weefseldistributie. CBD is meer lipofiel dan THC en wordt dus waarschijnlijker opgenomen bij toepassing op de huid. Van THC is bekend dat het de placenta passeert en de foetus kan bereiken]. Het metabolisme van zowel THC als CBD is complex. Na opname worden THC en CBD snel gedistribueerd naar weefsels met een hoge doorbloeding. Metabolisme vindt plaats in de lever via CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, evenals de hersenen, dunne darm, hart en longen. Primaire metabolieten ondergaan glucuronidatie- of conjugatiereacties. De eliminatiehalfwaardetijden zijn verlengd als gevolg van de afzetting van geneesmiddel en metabolieten in vet.

Sommige eerdere epidemiologische studies hebben aangetoond dat kinderen van moeders die aangeven THC te gebruiken tijdens hun zwangerschap een hogere prevalentie hebben van neurologische ontwikkelings- en gedragsafwijkingen. Hoewel deze onderzoeken schaars zijn, zijn er enkele onderzoeken geweest die longitudinale cohorten over de hele wereld volgen. Deze epidemiologische, op enquêtes gebaseerde onderzoeken hebben een toename van executieve functiestoornissen gemeld bij baby's die in utero aan THC werden blootgesteld. Deze onderzoeken hebben ook een toename van aandachtsproblemen en hyperactiviteit bij deze kinderen tijdens de vroege kinderjaren en latere adolescentie aangetoond. Deze onderzoeken hebben echter inconsistente resultaten gerapporteerd. Sommigen hebben negatieve effecten op cognitief of executief functioneren gemeld, en anderen hebben geen significante veranderingen gemeld. Een mogelijkheid voor deze discrepanties is dat op enquêtes gebaseerde epidemiologische onderzoeken de exacte niveaus van foetale blootstelling niet nauwkeurig weergeven vanwege de onbetrouwbare aard van zelfrapportage, waardoor het moeilijk wordt om prenatale blootstellingsniveaus nauwkeurig te correleren met neurologische ontwikkeling. Dit maakt de behoefte aan een goed ontworpen, kwantitatief blootstellingsonderzoek dat wordt gevolgd door longitudinale meting van neurologische ontwikkelingsresultaten noodzakelijk om echte correlaties tussen prenataal THC-gebruik en ontwikkelingsresultaten bij kinderen te bepalen.

Ook is eerder vastgesteld dat cannabisgebruik tijdens de zwangerschap schadelijk kan zijn voor de zich ontwikkelende foetus. Het is aangetoond dat prenataal gebruik van THC een laag geboortegewicht veroorzaakt bij afwezigheid van enige verandering in neonatale lengte of hoofdomtrek, evenals verhoogde tremoren en verstoorde slaappatronen. Het is ook in verband gebracht met een grotere behoefte aan plaatsing op de neonatale intensive care-afdeling. Naast studies bij mensen hebben dierstudies veranderingen in het endocannabinoïdesysteem (ECS) in het foetale brein tijdens de ontwikkeling aangetoond. Het ECS is aanwezig in de zich ontwikkelende hersenen vanaf het moment van 5 weken zwangerschap en is vereist voor proliferatie, differentiatie en migratie van neuronen. Elke verandering in dit systeem tijdens de ontwikkeling kan belangrijke implicaties hebben voor de verdere neurale ontwikkeling. Verschillende onderzoeken hebben veranderingen waargenomen in postsynaptische doelselectiviteit, differentiatie van zich ontwikkelende axonen en verstoring van de positie in het ECS bij dierlijke foetussen die in utero aan THC werden blootgesteld. Deze veranderingen in het centrale zenuwstelsel kunnen mogelijk wijzen op veranderingen in de neurologische ontwikkeling op de lange termijn bij kinderen van moeders die cannabis gebruikten tijdens de zwangerschap. Hoewel dierstudies exacte doseringsniveaus kunnen rapporteren, weerspiegelen diermodellen van prenataal cannabinoïdengebruik het gebruik door mensen vaak niet nauwkeurig.

Hoewel sommige schadelijke effecten op de foetus na prenataal cannabisgebruik zijn waargenomen in zowel diermodellen als studies bij mensen, blijft de mechanistische vraag wat deze veranderingen veroorzaakt. Sommige onderzoeken hebben epigenetische herprogrammering voorgesteld die kan optreden bij moeders en baby's na prenataal cannabisgebruik. Eerdere studies hebben zich gericht op de effecten van prenataal cannabisgebruik, waardoor de kans op middelenmisbruik door kinderen later in het leven toeneemt, en er zijn positieve correlaties gevonden met DNA-methylatie en histon-modificatie in deze gevallen. Bovendien is aangetoond dat het gebruik van cannabis door vaders de DNA-methylatie in het sperma van ratten en mensen verandert, wat ook belangrijke gevolgen kan hebben voor de ontwikkeling. Tot op heden zijn er echter geen studies geweest die epigenetische veranderingen en veranderingen in de neurologische ontwikkeling correleren bij baby's die prenataal zijn blootgesteld aan cannabis.

Bovendien werden veel van de eerdere onderzoeken bij mensen uitgevoerd in een tijd dat het THC-gehalte in marihuana niet zo hoog was als in de huidige markt, wat grote gevolgen zou kunnen hebben voor de werkelijke blootstellingsniveaus bij de foetus. De eerste studies die de effecten van prenataal cannabisgebruik op foetale uitkomsten evalueerden, werden gedaan in het begin van de jaren negentig, in een tijd dat de gemiddelde THC-kracht in in beslag genomen marihuana in de Verenigde Staten ongeveer 4% bedroeg. De meest recent gerapporteerde potentie van in beslag genomen illegaal cannabisplantmateriaal is ongeveer 12%. Bovendien is de verhouding tussen het psychoactieve THC-gehalte en het niet-psychoactieve cannabidiolgehalte tussen 1995 en 2014 gestegen van ongeveer 14 naar 80. Deze factoren suggereren dat er behoefte is aan meer bijgewerkte onderzoeken die de effecten onderzoeken van de huidige hoge potentieniveaus van foetale blootstelling aan cannabis, aangezien een toename van de potentie grotere effecten kan hebben op de zich ontwikkelende foetus.

Hoewel er enkele eerdere onderzoeken zijn geweest die specifiek de effecten van blootstelling van de foetus aan THC hebben gemeten, zijn er tot nu toe geen onderzoeken geweest die de effecten van blootstelling aan CBD op de zich ontwikkelende foetus hebben geëvalueerd. CBD (ook bekend als hennep) mist zogenaamd psychoactieve THC-componenten, waardoor het legaal, algemeen verkrijgbaar en over het algemeen als veilig wordt beschouwd. CBD wordt aangeprezen als een behandeling voor een aantal aandoeningen, waaronder depressie, angst, pijn en kanker. Deze factoren hebben, naast sterke marketingcampagnes, de afgelopen jaren hoogstwaarschijnlijk geleid tot een toename van prenataal CBD-gebruik. Uit een recent onderzoek bij muizen is gebleken dat CBD een groot aantal CYPP450-enzymen activeert. Hoewel deze gegevens voorlopig zijn, roept CYPP450-activering de bezorgdheid op over interacties tussen geneesmiddelen en suggereert dat de biologische activiteit van CBD niet volledig wordt begrepen. Er zijn echter geen gepubliceerde onderzoeken die de effecten van prenataal gebruik van CBD op foetale uitkomsten of neurologische ontwikkeling evalueren. Bovendien is aangetoond dat veel CBD-producten verschillende CBD-concentraties bevatten of besmet zijn met synthetische cannabinoïden (bijv. K2, "kruiden") of THC. De onderzoekers zullen de exacte samenstelling vaststellen van de producten die de zwangere vrouwen gebruiken om de potentiële blootstellingsniveaus bij de zich ontwikkelende foetus goed te kunnen beoordelen. De onderzoekers zullen die blootstelling vervolgens correleren met neurologische ontwikkelingsresultaten.