Magzati expozíció a kannabinoidoknak: expozíció, metilezés és idegfejlődési hatások

A kannabisz nagyon népszerű drog rekreációs és gyógyászati ​​használatra egyaránt. Becslések szerint az Egyesült Államokban élő felnőttek 20%-a számolt be arról, hogy az elmúlt hónapban kannabiszt használt, és ez a szám évről évre növekszik. 2018-ban a kannabisz gyógyászati ​​felhasználása legális 33 államban és a District of Columbia-ban. A rekreációs felhasználás 10 államban legális, 15 államban pedig dekriminalizált. A kenderből származó kannabidiol (CBD) minden államban legális. Az országszerte gyorsan változó jogi státusz miatt a tetrahidrokannabinoid (THC) és CBD termékek iránti kereslet is gyorsan növekszik. Tanulmányok kimutatták, hogy a terhes és szülő nők körében jelentős mértékben megnövekedett a marihuánahasználat az egész állam legalizálását követően, és ez jelentős hatással lehet az e nőktől született gyermekek egészségére és fejlődésére.

A széles körben elterjedt alkalmazása és a THC iránti megnövekedett érdeklődés ellenére az orvosi kezelésben jelentős hiányosságok vannak a kutatók tudományos ismereteiben a THC és metabolitjai farmakológiájával és farmakokinetikájával kapcsolatban. Belélegezve a THC és a CBD másodperceken belül eléri a maximális koncentrációt. A biológiai hozzáférhetőség széles skálán változik, és a belégzési időtől, a befújások számától, intervallumától és időtartamától, valamint a termék változékonyságától függ. Fontos, hogy a dohányosoknak nagyobb a THC biohasznosulása, mint a nemdohányzóknak. Ha a THC-t és a CBD-t szájon át fogyasztják, a biológiai hozzáférhetőség viszonylag alacsony (<20%). Azonban mind a THC, mind a CBD lipofilitása miatt ezek a vegyületek nagy érdeklődésre tartanak számot a szöveti eloszlás tekintetében. A CBD lipofilebb, mint a THC, így helyi alkalmazás esetén nagyobb valószínűséggel szívódik fel. A THC köztudottan átjut a placentán, és elérheti a magzatot]. Mind a THC, mind a CBD metabolizmusa összetett. A felszívódást követően a THC és a CBD gyorsan eloszlik a magas véráramlású szövetekben. A metabolizmus a májban zajlik a CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4, valamint az agyban, a vékonybélben, a szívben és a tüdőben. Az elsődleges metabolitok glükuronidációs vagy konjugációs reakciókon mennek keresztül. Az eliminációs felezési idő megnyúlik a gyógyszer és a metabolitok zsírban történő lerakódásának köszönhetően.

Néhány korábbi epidemiológiai tanulmány kimutatta, hogy a terhességük alatt THC-t használó anyák gyermekeinél nagyobb az idegrendszeri fejlődési és viselkedési rendellenességek előfordulása. Bár ezek a vizsgálatok ritkák, vannak olyan tanulmányok, amelyek longitudinális kohorszokat követnek világszerte. Ezek az epidemiológiai, felméréseken alapuló tanulmányok a végrehajtói működési zavarok növekedéséről számoltak be azoknál a csecsemőknél, akik méhen belül voltak kitéve THC-nek. Ezek a vizsgálatok azt is kimutatták, hogy ezeknél a gyerekeknél a korai gyermek- és későbbi serdülőkorban fokozódott a figyelemproblémák és a hiperaktivitás. Ezek a tanulmányok azonban ellentmondásos eredményekről számoltak be. Egyesek negatív hatásokról számoltak be a kognitív vagy végrehajtói működésre, mások pedig nem számoltak be jelentős változásokról. Ezen eltérések egyik lehetősége az, hogy a felméréseken alapuló epidemiológiai vizsgálatok nem rögzítik pontosan a magzati expozíció pontos szintjét az önbevallás megbízhatatlansága miatt, ami megnehezíti a prenatális expozíciós szintek és az idegrendszer fejlődésének pontos korrelációját. Emiatt egy jól megtervezett, kvantitatív expozíciós vizsgálatra van szükség, amelyet longitudinális idegfejlődési eredmények mérése követ, hogy meg lehessen határozni a valódi összefüggéseket a prenatális THC-használat és a gyermekek fejlődési eredményei között.

Korábban azt is megállapították, hogy a terhesség alatti kannabiszhasználat káros lehet a fejlődő magzatra. Kimutatták, hogy a THC születés előtti alkalmazása alacsony születési súlyt okoz az újszülött hosszának vagy fejkörfogatának változása nélkül, valamint fokozza a remegést és az alvászavarokat. Ez összefüggésbe hozható az újszülött intenzív osztályon való elhelyezés megnövekedett szükségletével is. A humán vizsgálatokon kívül állatkísérletek is kimutatták a magzati agy endokannabinoid rendszerének (ECS) változásait a fejlődés során. Az ECS az 5 hetes terhességtől jelen van a fejlődő agyban, és szükséges a neuronok proliferációjához, differenciálódásához és migrációjához. Bármilyen változás a rendszerben a fejlesztés során, fontos következményekkel járhat a további idegi fejlődésre. Számos tanulmány figyelt meg változásokat a posztszinaptikus célszelektivitásban, a fejlődő axonok differenciálódását és az ECS-ben elfoglalt helyzet megzavarását olyan állati magzatokban, amelyek méhen belüli THC-nek voltak kitéve. Ezek a központi idegrendszeri elváltozások potenciálisan hosszú távú idegrendszeri fejlődési változásokra utalhatnak azoknál a gyermekeknél, akik olyan anyáktól születtek, akik terhesség alatt kannabiszt használtak. Mindazonáltal, bár az állatkísérletek pontos adagolási szintekről tudnak beszámolni, a prenatális kannabinoidhasználat állatmodellei gyakran nem tükrözik pontosan az emberi felhasználást.

Noha a prenatális kannabiszhasználatot követően a magzatra gyakorolt ​​káros hatásokat állatmodellek és humán vizsgálatok során is megfigyelték, továbbra is fennáll a mechanikus kérdés, hogy mi okozza ezeket a változásokat. Egyes tanulmányok epigenetikai átprogramozást javasoltak, amely előfordulhat az anyáknál és a csecsemőknél a prenatális kannabiszhasználatot követően. Korábbi tanulmányok a prenatális kannabiszhasználat azon hatásaira összpontosítottak, amelyek növelik a gyermekek későbbi életében a szerhasználat valószínűségét, és ezekben az esetekben pozitív összefüggést találtak a DNS-metilációval és a hisztonmódosítással. Ezenkívül kimutatták, hogy az apai kannabisz használata megváltoztatja a DNS-metilációt patkányok és emberek spermájában, ami szintén fontos hatással lehet a fejlődésre. Mindazonáltal a mai napig nem készült olyan tanulmány, amely összefüggésbe hozná az epigenetikai változásokat és az idegrendszeri fejlődési változásokat a prenatálisan kannabisznak kitett csecsemőknél.

Ezenkívül számos korábbi humán vizsgálatot akkor végeztek, amikor a marihuána THC-tartalma nem volt olyan magas, mint a mai piacon, ami jelentős hatással lehet a magzat tényleges expozíciós szintjére. Az első tanulmányokat, amelyek a prenatális kannabisz használatának a magzati kimenetelre gyakorolt ​​hatását értékelték, az 1990-es évek elején végezték, akkoriban, amikor az Egyesült Államokban a lefoglalt marihuánában a THC átlagos hatékonysága körülbelül 4% volt. A lefoglalt illegális kannabisz növényi anyagok legutóbbi jelentése szerint körülbelül 12%. Ezenkívül a pszichoaktív THC-tartalom és a nem pszichoaktív kannabidiol-tartalom aránya körülbelül 14-ről 80-ra nőtt 1995 és 2014 között. Ezek a tényezők azt sugallják, hogy frissítettebb tanulmányokra van szükség, amelyek megvizsgálják a kannabisznak való magzati expozíció jelenlegi magas szintű hatását, mivel a potencia növekedése nagyobb hatással lehet a fejlődő magzatra.

Bár volt néhány korábbi tanulmány, amelyek kifejezetten a magzati THC-expozíció hatásait mérték, a mai napig nem készültek olyan tanulmányok, amelyek értékelték volna a CBD-expozíció hatásait a fejlődő magzatra. A CBD-ből (más néven kenderből) állítólag hiányoznak pszichoaktív THC-komponensek, ezért legálissá, széles körben elérhetővé és általában biztonságosnak tekinthető. A CBD-t számos betegség, köztük a depresszió, a szorongás, a fájdalom és a rák kezelésére használják. Ezek a tényezők az erős marketingkampányok mellett nagy valószínűséggel növelték a prenatális CBD-használatot az elmúlt években. Egy nemrégiben egereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a CBD a CYPP450 enzimek széles skáláját aktiválja. Bár ezek az adatok előzetesek, a CYPP450 aktiválása felveti a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások aggodalmát, és arra utal, hogy a CBD biológiai aktivitása nem teljesen ismert. Nincsenek azonban publikált tanulmányok, amelyek értékelnék a prenatális CBD-használat hatását a magzati kimenetelre vagy az idegrendszer fejlődésére. Ezenkívül számos CBD-termékről kimutatták, hogy különböző koncentrációban tartalmaz CBD-t, vagy szintetikus kannabinoidokkal szennyezett (pl. K2, "fűszer") vagy THC. A vizsgálók megállapítják a terhes nők által szedett termékek pontos összetételét, hogy megfelelően értékeljék a fejlődő magzat potenciális expozíciós szintjét. A kutatók ezt követően összefüggésbe hozzák ezt az expozíciót az idegrendszeri fejlődés eredményeivel.