Ekspozycja płodu na kannabinoidy: ekspozycja, metylacja i skutki neurorozwojowe

Konopie indyjskie są bardzo popularnym narkotykiem zarówno do celów rekreacyjnych, jak i leczniczych. Szacuje się, że 20% dorosłych w Stanach Zjednoczonych zgłosiło używanie konopi indyjskich w ciągu ostatniego miesiąca, a liczba ta rośnie każdego roku. Od 2018 r. medyczne stosowanie konopi indyjskich jest legalne w 33 stanach i Dystrykcie Kolumbii. Użytkowanie rekreacyjne jest legalne w 10 stanach i jest zdekryminalizowane w 15 stanach. Kannabidiol pochodzący z konopi (CBD) jest legalny we wszystkich stanach. Ze względu na szybko zmieniający się stan prawny w całym kraju, szybko rośnie również popyt na produkty tetrahydrokannabinoidowe (THC) i CBD. Badania wykazały znaczny wzrost używania marihuany wśród kobiet w ciąży i matek po legalizacji w całym stanie, co może mieć znaczący wpływ na zdrowie i rozwój dzieci urodzonych przez te kobiety.

Pomimo jego powszechnego stosowania i zwiększonego zainteresowania THC w leczeniu, istnieją znaczne luki w wiedzy naukowej badaczy na temat farmakologii i farmakokinetyki THC i jego metabolitów. Podczas wdychania THC i CBD osiągają maksymalne stężenie w ciągu kilku sekund. Biodostępność jest bardzo zróżnicowana i jest funkcją czasu inhalacji, liczby, przerw i czasu trwania zaciągnięć, jak również zmienności produktu. Co ważne, palacze mają większą biodostępność THC niż osoby niepalące. Kiedy THC i CBD są spożywane doustnie, biodostępność jest stosunkowo niska (<20%). Jednak lipofilowość zarówno THC, jak i CBD sprawia, że ​​związki te są bardzo interesujące pod względem dystrybucji w tkankach. CBD jest bardziej lipofilowy niż THC, a zatem jest bardziej prawdopodobne, że zostanie wchłonięty przy aplikacji miejscowej. Wiadomo, że THC przenika przez łożysko i może dotrzeć do płodu]. Metabolizm zarówno THC, jak i CBD jest złożony. Po wchłonięciu THC i CBD są szybko rozprowadzane do tkanek o wysokim przepływie krwi. Metabolizm zachodzi w wątrobie poprzez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, a także w mózgu, jelicie cienkim, sercu i płucach. Pierwotne metabolity podlegają reakcjom glukuronidacji lub koniugacji. Okresy półtrwania w fazie eliminacji są wydłużone z powodu odkładania się leku i metabolitów w tłuszczach.

Niektóre wcześniejsze badania epidemiologiczne wykazały, że dzieci urodzone przez matki, które zgłosiły stosowanie THC w czasie ciąży, mają większą częstość występowania nieprawidłowości neurorozwojowych i behawioralnych. Chociaż badania te są nieliczne, przeprowadzono kilka badań, które śledzą podłużne kohorty na całym świecie. Te badania epidemiologiczne, oparte na ankietach, wykazały wzrost deficytów funkcji wykonawczych u niemowląt, które były narażone na THC w życiu płodowym. Badania te wykazały również wzrost problemów z uwagą i nadpobudliwością u tych dzieci we wczesnym dzieciństwie i późniejszym okresie dojrzewania. Jednak badania te wykazały niespójne wyniki. Niektórzy zgłaszali negatywny wpływ na funkcjonowanie poznawcze lub wykonawcze, a inni nie zgłaszali żadnych znaczących zmian. Jedną z możliwości tych rozbieżności jest to, że badania epidemiologiczne oparte na ankietach nie oddają dokładnie dokładnych poziomów narażenia płodu ze względu na niewiarygodny charakter samoopisu, co utrudnia dokładne skorelowanie prenatalnych poziomów narażenia z rozwojem neurologicznym. To sprawia, że ​​​​potrzeba dobrze zaprojektowanego, ilościowego badania narażenia, po którym następuje podłużny pomiar wyników neurorozwojowych, jest niezbędna do określenia prawdziwych korelacji między stosowaniem THC w okresie prenatalnym a wynikami rozwojowymi u dzieci.

Wcześniej ustalono również, że używanie konopi indyjskich podczas ciąży może być szkodliwe dla rozwijającego się płodu. Wykazano, że stosowanie THC w okresie prenatalnym powoduje niską masę urodzeniową przy braku jakichkolwiek zmian w długości lub obwodzie głowy noworodka, a także zwiększone drżenie i zaburzenia wzorców snu. Zostało to również skorelowane ze zwiększoną potrzebą umieszczenia na oddziale intensywnej terapii noworodków. Oprócz badań na ludziach, badania na zwierzętach wykazały zmiany w układzie endokannabinoidowym (ECS) w mózgu płodu podczas rozwoju. ECS jest obecny w rozwijającym się mózgu od 5 tygodnia ciąży i jest niezbędny do proliferacji, różnicowania i migracji neuronów. Wszelkie zmiany w tym systemie podczas rozwoju mogą mieć ważne implikacje dla dalszego rozwoju neuronów. W kilku badaniach zaobserwowano zmiany w postsynaptycznej selektywności celu, różnicowaniu rozwijających się aksonów i zakłóceniu pozycji w ECS u płodów zwierząt, które były narażone na THC in utero. Te zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym mogą potencjalnie wskazywać na długoterminowe zmiany neurorozwojowe u dzieci urodzonych przez matki, które używały konopi indyjskich w czasie ciąży. Jednakże, podczas gdy badania na zwierzętach są w stanie podać dokładne poziomy dawkowania, zwierzęce modele stosowania kannabinoidów w okresie prenatalnym często nie odzwierciedlają dokładnie stosowania u ludzi.

Podczas gdy zarówno w modelach zwierzęcych, jak iw badaniach na ludziach zaobserwowano pewne szkodliwe skutki dla płodu po prenatalnym używaniu konopi indyjskich, pozostaje mechanistyczne pytanie, co powoduje te zmiany. Niektóre badania sugerowały przeprogramowanie epigenetyczne, które może wystąpić u matek i dzieci po prenatalnym używaniu konopi indyjskich. Wcześniejsze badania koncentrowały się na skutkach używania konopi indyjskich w okresie prenatalnym, zwiększającym prawdopodobieństwo nadużywania substancji przez dzieci w późniejszym życiu i wykazały pozytywne korelacje z metylacją DNA i modyfikacją histonów w tych przypadkach. Ponadto wykazano, że używanie konopi indyjskich przez ojca zmienia metylację DNA w plemnikach szczurów i ludzi, co może mieć również ważne implikacje dla rozwoju. Jednak do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań korelujących zmiany epigenetyczne i zmiany neurorozwojowe u niemowląt narażonych na działanie konopi indyjskich w okresie prenatalnym.

Ponadto wiele wcześniejszych badań na ludziach przeprowadzono w czasie, gdy zawartość THC w marihuanie nie była tak wysoka jak na dzisiejszym rynku, co może mieć poważne implikacje dla rzeczywistych poziomów narażenia płodu. Wstępne badania oceniające wpływ prenatalnego używania konopi indyjskich na wyniki płodu przeprowadzono na początku lat 90., w czasie, gdy średnia moc THC w skonfiskowanej marihuanie w Stanach Zjednoczonych wynosiła około 4%. Ostatnio zgłoszona siła działania skonfiskowanego nielegalnego materiału z konopi indyjskich wynosi około 12%. Ponadto stosunek zawartości psychoaktywnego THC do niepsychoaktywnego kannabidiolu wzrósł z około 14 do 80 w latach 1995-2014. Czynniki te sugerują potrzebę przeprowadzenia bardziej aktualnych badań, które zbadałyby skutki narażenia płodu na konopie indyjskie o wysokim stężeniu, ponieważ wzrost potencji może mieć większy wpływ na rozwijający się płód.

Chociaż przeprowadzono kilka wcześniejszych badań mierzących konkretnie wpływ narażenia płodu na THC, do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań oceniających wpływ narażenia na CBD na rozwijający się płód. CBD (znany również jako konopie) rzekomo nie zawiera psychoaktywnych składników THC, co czyni go legalnym, szeroko dostępnym i ogólnie postrzeganym jako bezpieczny. CBD jest reklamowane jako lek na wiele schorzeń, w tym depresję, lęki, ból i raka. Czynniki te, oprócz silnych kampanii marketingowych, najprawdopodobniej spowodowały wzrost prenatalnego stosowania CBD w ostatnich latach. Niedawne badanie przeprowadzone na myszach wykazało, że CBD aktywuje szeroki zakres enzymów CYPP450. Chociaż dane te są wstępne, aktywacja CYPP450 budzi obawy dotyczące interakcji lek-lek i sugeruje, że aktywność biologiczna CBD nie jest w pełni poznana. Jednak nie ma opublikowanych badań oceniających wpływ prenatalnego stosowania CBD na wyniki płodu lub rozwój neurologiczny. Ponadto wykazano, że wiele produktów CBD zawiera różne stężenia CBD lub jest zanieczyszczonych syntetycznymi kannabinoidami (np. K2, „przyprawa”) lub THC. Badacze ustalą dokładny skład produktów przyjmowanych przez kobiety w ciąży, aby właściwie ocenić potencjalne poziomy narażenia rozwijającego się płodu. Badacze następnie skorelują tę ekspozycję z wynikami neurorozwojowymi.