Esposizione fetale ai cannabinoidi: esposizione, metilazione ed effetti sullo sviluppo neurologico

La cannabis è una droga molto popolare sia per uso ricreativo che medicinale. Si stima che il 20% degli adulti negli Stati Uniti riferisca di aver fatto uso di cannabis nell'ultimo mese e questo numero continua ad aumentare ogni anno. A partire dal 2018, l'uso medicinale della cannabis è legale in 33 stati e nel Distretto di Columbia. L'uso ricreativo è legale in 10 stati ed è depenalizzato in 15 stati. Il cannabidiolo derivato dalla canapa (CBD) è legale in tutti gli stati. A causa del rapido cambiamento dello status legale in tutto il paese, anche la domanda di prodotti a base di tetraidrocannabinoidi (THC) e CBD è in rapido aumento. Gli studi hanno mostrato un aumento significativo dell'uso di marijuana tra le donne incinte e genitoriali a seguito della legalizzazione in tutto lo stato, e questo potrebbe avere implicazioni significative per la salute e lo sviluppo dei bambini nati da queste donne.

Nonostante il suo uso diffuso e il crescente interesse per il THC per il trattamento medico, esistono lacune significative nella conoscenza scientifica del ricercatore della farmacologia e della farmacocinetica del THC e dei suoi metaboliti. Quando vengono inalati, THC e CBD raggiungono le concentrazioni massime in pochi secondi. La biodisponibilità varia ampiamente ed è una funzione del tempo di inalazione, del numero, dell'intervallo e della durata delle boccate, nonché della variabilità del prodotto. È importante sottolineare che i fumatori hanno una maggiore biodisponibilità di THC rispetto ai non fumatori. Quando THC e CBD vengono consumati per via orale, la biodisponibilità è relativamente bassa (<20%). Tuttavia, la lipofilia sia del THC che del CBD rende questi composti di grande interesse per quanto riguarda la distribuzione tissutale. Il CBD è più lipofilo del THC e quindi ha maggiori probabilità di essere assorbito con l'applicazione topica. È noto che il THC attraversa la placenta e può raggiungere il feto]. Il metabolismo sia del THC che del CBD è complesso. Dopo l'assorbimento, il THC e il CBD vengono rapidamente distribuiti ai tessuti con un flusso sanguigno elevato. Il metabolismo avviene nel fegato tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, così come nel cervello, nell'intestino tenue, nel cuore e nei polmoni. I metaboliti primari subiscono reazioni di glucuronidazione o coniugazione. Le emivite di eliminazione sono prolungate a causa della deposizione di farmaco e metaboliti nel grasso.

Alcuni precedenti studi epidemiologici hanno dimostrato che i bambini nati da madri che riferiscono di aver usato il THC durante la gravidanza hanno una maggiore prevalenza di anomalie dello sviluppo neurologico e comportamentale. Sebbene questi studi siano scarsi, ci sono stati alcuni studi che seguono coorti longitudinali in tutto il mondo. Questi studi epidemiologici basati su sondaggi hanno riportato un aumento dei deficit delle funzioni esecutive nei bambini che sono stati esposti al THC in utero. Questi studi hanno anche mostrato un aumento dei problemi di attenzione e iperattività in questi bambini durante la prima infanzia e la successiva adolescenza. Tuttavia, questi studi hanno riportato risultati incoerenti. Alcuni hanno riportato effetti negativi sul funzionamento cognitivo o esecutivo e altri non hanno riportato cambiamenti significativi. Una possibilità per queste discrepanze è che gli studi epidemiologici basati su sondaggi non catturano accuratamente i livelli esatti di esposizione fetale a causa della natura inaffidabile dell'autosegnalazione, rendendo difficile correlare accuratamente i livelli di esposizione prenatale allo sviluppo neurologico. Ciò rende indispensabile uno studio di esposizione quantitativa ben progettato, seguito da una misurazione longitudinale degli esiti dello sviluppo neurologico, per determinare le vere correlazioni tra l'uso prenatale di THC e gli esiti dello sviluppo nei bambini.

È stato anche precedentemente stabilito che l'uso di cannabis durante la gravidanza può essere dannoso per lo sviluppo del feto. È stato dimostrato che l'uso prenatale di THC causa un basso peso alla nascita in assenza di qualsiasi cambiamento nella lunghezza neonatale o nella circonferenza della testa, così come un aumento dei tremori e disturbi del sonno. È stato anche correlato con una maggiore necessità di collocamento nell'unità di terapia intensiva neonatale. Oltre agli studi sull'uomo, gli studi sugli animali hanno mostrato cambiamenti nel sistema endocannabinoide (SEC) nel cervello fetale durante lo sviluppo. L'ECS è presente nel cervello in via di sviluppo dal momento della gestazione di 5 settimane ed è necessario per la proliferazione, la differenziazione e la migrazione dei neuroni. Qualsiasi modifica a questo sistema durante lo sviluppo potrebbe avere importanti implicazioni per l'ulteriore sviluppo neurale. Diversi studi hanno osservato cambiamenti nella selettività del bersaglio postsinaptico, nella differenziazione degli assoni in via di sviluppo e nell'interruzione della posizione nell'ECS nei feti animali esposti al THC in utero. Queste alterazioni del sistema nervoso centrale potrebbero potenzialmente indicare cambiamenti dello sviluppo neurologico a lungo termine nei bambini nati da madri che hanno usato cannabis durante la gravidanza. Tuttavia, mentre gli studi sugli animali sono in grado di riportare livelli di dosaggio esatti, i modelli animali di uso prenatale di cannabinoidi spesso non riflettono accuratamente l'uso umano.

Mentre alcuni effetti dannosi per il feto in seguito all'uso prenatale di cannabis sono stati osservati sia nei modelli animali che negli studi sull'uomo, rimane la questione meccanicistica di cosa stia causando questi cambiamenti. Alcuni studi hanno proposto la riprogrammazione epigenetica che può verificarsi nelle madri e nei bambini dopo l'uso prenatale di cannabis. Studi precedenti si sono concentrati sugli effetti dell'uso prenatale di cannabis aumentando la probabilità di abuso di sostanze da parte dei bambini più avanti nella vita e hanno trovato correlazioni positive con la metilazione del DNA e la modifica dell'istone in questi casi. Inoltre, è stato dimostrato che l'uso paterno di cannabis altera la metilazione del DNA nello sperma di ratti e umani, il che potrebbe anche avere importanti implicazioni per lo sviluppo. Tuttavia, ad oggi, non sono stati condotti studi che correlino i cambiamenti epigenetici e i cambiamenti dello sviluppo neurologico nei bambini esposti prenatalmente alla cannabis.

Inoltre, molti dei precedenti studi sull'uomo sono stati condotti in un momento in cui il contenuto di THC nella marijuana non era così alto come nel mercato odierno, il che potrebbe avere importanti implicazioni per i livelli di esposizione effettivi nel feto. Gli studi iniziali che hanno valutato gli effetti dell'uso prenatale di cannabis sugli esiti fetali sono stati condotti all'inizio degli anni '90, in un momento in cui la potenza media del THC nella marijuana sequestrata negli Stati Uniti era di circa il 4%. La potenza segnalata più di recente del materiale vegetale di cannabis illecito sequestrato è di circa il 12%. Inoltre, il rapporto tra contenuto psicoattivo di THC e contenuto di cannabidiolo non psicoattivo è aumentato da circa 14 a 80 tra il 1995 e il 2014. Questi fattori suggeriscono la necessità di studi più aggiornati che esaminino gli effetti degli attuali alti livelli di potenza dell'esposizione fetale alla cannabis, poiché un aumento della potenza può avere effetti maggiori sul feto in via di sviluppo.

Mentre ci sono stati alcuni studi precedenti che hanno misurato specificamente gli effetti dell'esposizione fetale al THC, fino ad oggi non ci sono stati studi che abbiano valutato gli effetti dell'esposizione al CBD sul feto in via di sviluppo. Il CBD (noto anche come canapa) presumibilmente manca di componenti psicoattivi del THC, il che lo rende legale, ampiamente disponibile e generalmente percepito come sicuro. Il CBD è pubblicizzato come trattamento per una serie di condizioni, tra cui depressione, ansia, dolore e cancro. Questi fattori, oltre alle forti campagne di marketing, hanno molto probabilmente causato un aumento dell'uso prenatale di CBD negli ultimi anni. Un recente studio condotto sui topi ha scoperto che il CBD attiva una vasta gamma di enzimi CYPP450. Sebbene questi dati siano preliminari, l'attivazione del CYPP450 solleva la preoccupazione delle interazioni tra farmaci e suggerisce che l'attività biologica del CBD non è completamente compresa. Tuttavia, non ci sono studi pubblicati che valutino gli effetti dell'uso prenatale di CBD sugli esiti fetali o sullo sviluppo neurologico. Inoltre, è stato dimostrato che molti prodotti a base di CBD contengono concentrazioni variabili di CBD o sono contaminati da cannabinoidi sintetici (ad es. K2, "spezie") o THC. Gli investigatori stabiliranno l'esatta composizione dei prodotti che le donne in gravidanza stanno assumendo al fine di valutare correttamente i potenziali livelli di esposizione nel feto in via di sviluppo. Gli investigatori correleranno quindi tale esposizione con i risultati dello sviluppo neurologico.