Fostereksponering for cannabinoider: eksponering, methylering og neuroudviklingsmæssige effekter

Cannabis er et meget populært stof til både rekreativt og medicinsk brug. Anslået 20% af voksne i USA rapporterer at have brugt cannabis i den seneste måned, og dette tal fortsætter med at stige hvert år. Fra 2018 er medicinsk brug af cannabis lovligt i 33 stater og District of Columbia. Fritidsbrug er lovligt i 10 stater, og det er afkriminaliseret i 15 stater. Hamp-afledt cannabidiol (CBD) er lovligt i alle stater. På grund af den hastigt skiftende juridiske status over hele landet er efterspørgslen efter tetrahydrocannabinoid (THC) og CBD-produkter også hurtigt stigende. Undersøgelser har vist en signifikant stigning i marihuanabrug blandt gravide og forældrekvinder efter legalisering i hele staten, og dette kan have betydelige konsekvenser for sundheden og udviklingen af ​​børn født af disse kvinder.

På trods af dets udbredte brug og øgede interesser i THC til medicinsk behandling, eksisterer der betydelige huller i efterforskerens videnskabelige viden om farmakologi og farmakokinetik af THC og dets metabolitter. Ved indånding når THC og CBD maksimale koncentrationer inden for få sekunder. Biotilgængeligheden varierer meget og er en funktion af inhalationstid, antal, interval og varighed af pust, såvel som inden for produktvariabilitet. Det er vigtigt, at rygere har større biotilgængelighed af THC end ikke-rygere. Når THC og CBD indtages oralt, er biotilgængeligheden relativt lav (< 20%). Imidlertid gør lipofilicitet af både THC og CBD disse forbindelser af stor interesse med hensyn til vævsfordeling. CBD er mere lipofilt end THC og derfor mere tilbøjelige til at blive absorberet ved emnepåføring. THC er kendt for at krydse placenta og kan nå fosteret]. Metabolismen af ​​både THC og CBD er kompleks. Efter absorption distribueres THC og CBD hurtigt til væv med høj blodgennemstrømning. Metabolisme sker i leveren via CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, samt hjernen, tyndtarmen, hjertet og lungen. Primære metabolitter gennemgår glucuronidering eller konjugationsreaktioner. Eliminationshalveringstiden forlænges på grund af aflejring af lægemiddel og metabolitter i fedt.

Nogle tidligere epidemiologiske undersøgelser har vist, at børn født af mødre, der rapporterer at bruge THC under deres graviditet, har en højere forekomst af neuroudviklings- og adfærdsmæssige abnormiteter. Selvom disse undersøgelser er sparsomme, har der været nogle undersøgelser, der følger longitudinelle kohorter verden over. Disse epidemiologiske, undersøgelsesbaserede undersøgelser har rapporteret en stigning i executive funktionsmangel hos spædbørn, der blev udsat for THC in utero. Disse undersøgelser har også vist en stigning i opmærksomhedsproblemer og hyperaktivitet hos disse børn i den tidlige barndom og senere teenageårene. Disse undersøgelser har dog rapporteret inkonsistente resultater. Nogle har rapporteret negative effekter på kognitiv eller eksekutiv funktion, og andre har ikke rapporteret væsentlige ændringer. En mulighed for disse uoverensstemmelser er, at undersøgelsesbaserede epidemiologiske undersøgelser ikke nøjagtigt fanger de nøjagtige niveauer af føtal eksponering på grund af den upålidelige karakter af selvrapportering, hvilket gør det vanskeligt nøjagtigt at korrelere prænatale eksponeringsniveauer til neuroudvikling. Dette gør behovet for en veldesignet, kvantitativ eksponeringsundersøgelse, der efterfølges af longitudinelle neuroudviklingsresultatmålinger, bydende nødvendigt for at bestemme sande sammenhænge mellem prænatal THC-brug og udviklingsresultater hos børn.

Det er også tidligere blevet fastslået, at cannabisbrug under graviditeten kan være skadeligt for det udviklende foster. Prænatal brug af THC har vist sig at forårsage lav fødselsvægt i fravær af nogen ændring i neonatal længde eller hovedomkreds, såvel som øget rystelser og forstyrret søvnmønster. Det er også blevet korreleret med et øget behov for anbringelse på neonatal intensivafdeling. Ud over menneskelige undersøgelser har dyreforsøg vist ændringer i det endocannabinoide system (ECS) i fosterhjernen under udvikling. ECS er til stede i den udviklende hjerne fra tidspunktet for 5 ugers svangerskab, og er påkrævet for spredning, differentiering og migration af neuroner. Enhver ændring af dette system under udviklingen kan have vigtige konsekvenser for yderligere neural udvikling. Adskillige undersøgelser har observeret ændringer i postsynaptisk målselektivitet, differentiering af udviklende axoner og forstyrrelse af position i ECS hos dyrefostre, der blev udsat for THC in utero. Disse ændringer i centralnervesystemet kan potentielt pege på langsigtede neuroudviklingsmæssige ændringer hos børn født af mødre, der brugte cannabis under graviditeten. Men mens dyreforsøg er i stand til at rapportere nøjagtige doseringsniveauer, afspejler dyremodeller af prænatal cannabinoidbrug ofte ikke nøjagtigt menneskelig brug.

Mens nogle skadelige virkninger for fosteret efter prænatal cannabisbrug er blevet observeret i både dyremodeller og menneskelige undersøgelser, er der stadig det mekanistiske spørgsmål om, hvad der forårsager disse ændringer. Nogle undersøgelser har foreslået epigenetisk omprogrammering, der kan forekomme hos mødre og babyer efter prænatal cannabisbrug. Tidligere undersøgelser har fokuseret på virkningerne af prænatal cannabisbrug, der øger sandsynligheden for børns stofmisbrug senere i livet, og har fundet positive sammenhænge til DNA-methylering og histonmodifikation i disse tilfælde. Derudover har det vist sig, at cannabisbrug hos faderen ændrer DNA-methylering i sædceller fra rotter og mennesker, hvilket også kan have vigtige konsekvenser for udviklingen. Til dato har der dog ikke været nogen undersøgelser, der korrelerer epigenetiske ændringer og neuroudviklingsmæssige ændringer hos spædbørn, der er prænatalt udsat for cannabis.

Derudover blev mange af de tidligere menneskelige undersøgelser udført på et tidspunkt, hvor THC-indholdet i marihuana ikke var så højt, som det er på dagens marked, hvilket kan have store konsekvenser for de faktiske eksponeringsniveauer i fosteret. De indledende undersøgelser, der evaluerede virkningerne af prænatal cannabisbrug på fostrets resultater, blev udført i begyndelsen af ​​1990'erne, på et tidspunkt, hvor den gennemsnitlige THC-styrke i beslaglagt marihuana i USA var cirka 4 %. Den senest rapporterede styrke af beslaglagt ulovligt cannabisplantemateriale er cirka 12 %. Derudover er forholdet mellem indhold af psykoaktivt THC og indhold af ikke-psykoaktivt cannabidiol steget fra cirka 14 til 80 mellem 1995 og 2014. Disse faktorer tyder på et behov for mere opdaterede undersøgelser, der undersøger virkningerne af de nuværende høje styrkeniveauer af føtal eksponering for cannabis, da en forøgelse af styrken kan have større virkninger på det udviklende foster.

Selvom der har været nogle tidligere undersøgelser, der måler virkningerne af fostereksponering for THC specifikt, har der hidtil ikke været undersøgelser, der har evalueret virkningerne af CBD-eksponering på det udviklende foster. CBD (også kendt som hamp) mangler angiveligt psykoaktive THC-komponenter, hvilket gør det lovligt, bredt tilgængeligt og generelt opfattet som sikkert.CBD er udråbt som en behandling for en række tilstande, herunder depression, angst, smerte og kræft. Disse faktorer, ud over stærke marketingkampagner, har højst sandsynligt forårsaget en stigning i prænatal brug af CBD i de seneste år. En nylig undersøgelse udført i mus viste, at CBD aktiverer en lang række CYPP450-enzymer. Selvom disse data er foreløbige, rejser CYPP450-aktivering bekymringen for lægemiddelinteraktioner og antyder, at den biologiske aktivitet af CBD ikke er fuldt ud forstået. Der er dog ingen offentliggjorte undersøgelser, der evaluerer virkningerne af prænatal CBD-brug på fosterets resultater eller neuroudvikling. Derudover har mange CBD-produkter vist sig at indeholde forskellige koncentrationer af CBD eller er forurenet med syntetiske cannabinoider (f. K2, "krydderi") eller THC. Efterforskerne vil etablere den nøjagtige sammensætning af de produkter, de gravide kvinder tager, for at kunne evaluere potentielle eksponeringsniveauer hos fosteret under udvikling. Efterforskerne vil derefter korrelere denne eksponering med neuroudviklingsmæssige resultater.