Exposition fœtale aux cannabinoïdes : exposition, méthylation et effets sur le développement neurologique

Le cannabis est une drogue très populaire à la fois pour un usage récréatif et médicinal. On estime que 20 % des adultes aux États-Unis déclarent avoir consommé du cannabis au cours du dernier mois, et ce nombre continue d'augmenter chaque année. Depuis 2018, l'usage médical du cannabis est légal dans 33 États et dans le district de Columbia. L'utilisation récréative est légale dans 10 États et décriminalisée dans 15 États. Le cannabidiol dérivé du chanvre (CBD) est légal dans tous les États. En raison de l'évolution rapide du statut juridique à travers le pays, la demande de produits à base de tétrahydrocannabinoïde (THC) et de CBD augmente également rapidement. Des études ont montré une augmentation significative de la consommation de marijuana chez les femmes enceintes et les mères après la légalisation à l'échelle de l'État, ce qui pourrait avoir des implications importantes pour la santé et le développement des enfants nés de ces femmes.

Malgré son utilisation généralisée et l'intérêt accru pour le THC pour le traitement médical, des lacunes importantes existent dans les connaissances scientifiques des chercheurs sur la pharmacologie et la pharmacocinétique du THC et de ses métabolites. Lorsqu'ils sont inhalés, le THC et le CBD atteignent des concentrations maximales en quelques secondes. La biodisponibilité varie considérablement et est fonction du temps d'inhalation, du nombre, de l'intervalle et de la durée des bouffées, ainsi que de la variabilité du produit. Il est important de noter que les fumeurs ont une plus grande biodisponibilité du THC que les non-fumeurs. Lorsque le THC et le CBD sont consommés par voie orale, la biodisponibilité est relativement faible (< 20%). Cependant, la lipophilicité du THC et du CBD rend ces composés d'un grand intérêt en ce qui concerne la distribution tissulaire. Le CBD est plus lipophile que le THC et donc plus susceptible d'être absorbé avec une application topique. Le THC est connu pour traverser le placenta et peut atteindre le fœtus]. Le métabolisme du THC et du CBD est complexe. Après absorption, le THC et le CBD sont rapidement distribués aux tissus à haut débit sanguin. Le métabolisme se produit dans le foie via le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4, ainsi que dans le cerveau, l'intestin grêle, le cœur et les poumons. Les métabolites primaires subissent des réactions de glucuronidation ou de conjugaison. Les demi-vies d'élimination sont prolongées en raison du dépôt de médicament et de métabolites dans les graisses.

Certaines études épidémiologiques antérieures ont montré que les enfants nés de mères qui déclarent avoir consommé du THC pendant leur grossesse ont une prévalence plus élevée d'anomalies neurodéveloppementales et comportementales. Bien que ces études soient rares, certaines études ont suivi des cohortes longitudinales dans le monde entier. Ces études épidémiologiques basées sur des enquêtes ont rapporté une augmentation des déficits des fonctions exécutives chez les nourrissons qui ont été exposés au THC in utero. Ces études ont également montré une augmentation des problèmes d'attention et d'hyperactivité chez ces enfants au cours de la petite enfance et plus tard à l'adolescence. Cependant, ces études ont rapporté des résultats incohérents. Certains ont signalé des effets négatifs sur le fonctionnement cognitif ou exécutif, et d'autres n'ont signalé aucun changement significatif. Une possibilité de ces divergences est que les études épidémiologiques basées sur des enquêtes ne saisissent pas avec précision les niveaux exacts d'exposition fœtale en raison de la nature peu fiable de l'auto-déclaration, ce qui rend difficile la corrélation précise des niveaux d'exposition prénatale avec le développement neurologique. Cela rend indispensable une étude d'exposition quantitative bien conçue, suivie d'une mesure longitudinale des résultats neurodéveloppementaux, pour déterminer les véritables corrélations entre l'utilisation prénatale de THC et les résultats développementaux chez les enfants.

Il a également été établi précédemment que la consommation de cannabis pendant la grossesse peut être préjudiciable au développement du fœtus. Il a été démontré que l'utilisation prénatale de THC entraîne un faible poids à la naissance en l'absence de tout changement dans la taille ou le périmètre crânien du nouveau-né, ainsi qu'une augmentation des tremblements et des troubles du sommeil. Il a également été corrélé à un besoin accru de placement dans l'unité de soins intensifs néonatals. En plus des études humaines, des études animales ont montré des changements dans le système endocannabinoïde (ECS) dans le cerveau fœtal au cours du développement. L'ECS est présent dans le cerveau en développement à partir de 5 semaines de gestation et est nécessaire à la prolifération, la différenciation et la migration des neurones. Toute modification de ce système au cours du développement pourrait avoir des implications importantes pour le développement neuronal ultérieur. Plusieurs études ont observé des changements dans la sélectivité des cibles post-synaptiques, la différenciation des axones en développement et la perturbation de la position dans le SEC chez les fœtus d'animaux qui ont été exposés au THC in utero. Ces altérations du système nerveux central pourraient potentiellement indiquer des changements neurodéveloppementaux à long terme chez les enfants nés de mères qui ont consommé du cannabis pendant la grossesse. Cependant, alors que les études animales sont en mesure de rapporter des niveaux de dosage exacts, les modèles animaux d'utilisation prénatale de cannabinoïdes ne reflètent souvent pas avec précision l'utilisation humaine.

Bien que certains effets néfastes sur le fœtus suite à la consommation prénatale de cannabis aient été observés à la fois dans des modèles animaux et dans des études humaines, il reste la question mécaniste de savoir ce qui cause ces changements. Certaines études ont proposé une reprogrammation épigénétique pouvant survenir chez les mères et les bébés suite à une consommation prénatale de cannabis. Des études antérieures se sont concentrées sur les effets de la consommation prénatale de cannabis augmentant la probabilité de toxicomanie chez les enfants plus tard dans la vie, et ont trouvé des corrélations positives avec la méthylation de l'ADN et la modification des histones dans ces cas. De plus, il a été démontré que la consommation paternelle de cannabis altère la méthylation de l'ADN dans le sperme des rats et des humains, ce qui pourrait également avoir des implications importantes pour le développement. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a mis en corrélation les changements épigénétiques et les changements neurodéveloppementaux chez les nourrissons exposés au cannabis avant la naissance.

De plus, de nombreuses études antérieures sur l'homme ont été réalisées à une époque où la teneur en THC de la marijuana n'était pas aussi élevée que sur le marché actuel, ce qui pourrait avoir des implications majeures sur les niveaux d'exposition réels du fœtus. Les premières études qui évaluaient les effets de la consommation prénatale de cannabis sur les résultats fœtaux ont été réalisées au début des années 1990, à une époque où la puissance moyenne du THC dans la marijuana saisie aux États-Unis était d'environ 4 %. La puissance la plus récemment signalée du matériel végétal de cannabis illicite saisi est d'environ 12 %. De plus, le rapport entre la teneur en THC psychoactif et la teneur en cannabidiol non psychoactif est passé d'environ 14 à 80 entre 1995 et 2014. Ces facteurs suggèrent la nécessité d'études plus à jour qui examinent les effets des niveaux actuels de puissance élevée de l'exposition fœtale au cannabis, car une augmentation de la puissance peut avoir des effets plus importants sur le fœtus en développement.

Bien qu'il y ait eu des études antérieures mesurant spécifiquement les effets de l'exposition du fœtus au THC, aucune étude à ce jour n'a évalué les effets de l'exposition au CBD sur le fœtus en développement. Le CBD (également connu sous le nom de chanvre) est censé manquer de composants psychoactifs de THC, ce qui le rend légal, largement disponible et généralement perçu comme sûr. Le CBD est présenté comme un traitement pour un certain nombre de conditions, notamment la dépression, l'anxiété, la douleur et le cancer. Ces facteurs, en plus de fortes campagnes de marketing, ont très probablement provoqué une augmentation de l'utilisation prénatale du CBD ces dernières années. Une étude récente menée sur des souris a révélé que le CBD active une large gamme d'enzymes CYPP450. Bien que ces données soient préliminaires, l'activation du CYPP450 soulève la question des interactions médicamenteuses et suggère que l'activité biologique du CBD n'est pas entièrement comprise. Cependant, il n'existe aucune étude publiée évaluant les effets de l'utilisation prénatale du CBD sur les résultats fœtaux ou le développement neurologique. De plus, il a été démontré que de nombreux produits à base de CBD contiennent des concentrations variables de CBD ou sont contaminés par des cannabinoïdes synthétiques (par ex. K2, "épice") ou THC. Les enquêteurs établiront la composition exacte des produits que les femmes enceintes prennent afin d'évaluer correctement les niveaux d'exposition potentiels chez le fœtus en développement. Les chercheurs établiront ensuite une corrélation entre cette exposition et les résultats neurodéveloppementaux.