Fostrets exponering för cannabinoider: exponering, metylering och neuroutvecklingseffekter

Cannabis är en mycket populär drog för både rekreations- och medicinskt bruk. Uppskattningsvis 20 % av vuxna i USA rapporterar att de använt cannabis under den senaste månaden, och denna siffra fortsätter att öka varje år. Från och med 2018 är medicinsk användning av cannabis laglig i 33 delstater och District of Columbia. Rekreationsanvändning är laglig i 10 delstater, och det är avkriminaliserat i 15 delstater. Hamp-derived cannabidiol (CBD) är lagligt i alla stater. På grund av den snabbt föränderliga juridiska statusen över hela landet ökar också efterfrågan på tetrahydrocannabinoid (THC) och CBD-produkter snabbt. Studier har visat en betydande ökning av marijuanaanvändning bland gravida och föräldraskap efter legalisering i hela staten, och detta kan ha betydande konsekvenser för hälsan och utvecklingen för barn som föds av dessa kvinnor.

Trots dess utbredda användning, och ökade intressen för THC för medicinsk behandling, finns betydande luckor i utredarens vetenskapliga kunskap om farmakologi och farmakokinetik av THC och dess metaboliter. Vid inandning når THC och CBD maximala koncentrationer inom några sekunder. Biotillgängligheten varierar stort och är en funktion av inandningstid, antal, intervall och varaktighet av bloss, såväl som inom produktvariabilitet. Viktigt är att rökare har större biotillgänglighet av THC än icke-rökare. När THC och CBD konsumeras oralt är biotillgängligheten relativt låg (< 20%). Men lipofilicitet hos både THC och CBD gör dessa föreningar av stort intresse med avseende på vävnadsfördelning. CBD är mer lipofilt än THC och därför mer sannolikt att absorberas med ämnesansökan. THC är känt för att passera moderkakan och kan nå fostret]. Metabolismen av både THC och CBD är komplex. Efter absorption distribueras THC och CBD snabbt till vävnader med högt blodflöde. Metabolism sker i levern via CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4, såväl som hjärnan, tunntarmen, hjärtat och lungan. Primära metaboliter genomgår glukuronidering eller konjugationsreaktioner. Elimineringshalveringstiderna förlängs på grund av avlagring av läkemedel och metaboliter i fett.

Vissa tidigare epidemiologiska studier har visat att barn födda av mödrar som rapporterar att de använder THC under sin graviditet har en högre förekomst av neuroutvecklings- och beteendeavvikelser. Även om dessa studier är sparsamma, har det gjorts några studier som följer longitudinella kohorter över hela världen. Dessa epidemiologiska, undersökningsbaserade studier har rapporterat en ökning av funktionsnedsättningar hos spädbarn som exponerats för THC i livmodern. Dessa studier har också visat en ökning av uppmärksamhetsproblem och hyperaktivitet hos dessa barn under tidig barndom och senare tonåren. Dessa studier har dock rapporterat inkonsekventa resultat. Vissa har rapporterat negativa effekter på kognitiv eller exekutiv funktion, och andra har inte rapporterat några signifikanta förändringar. En möjlighet för dessa avvikelser är att undersökningsbaserade epidemiologiska studier inte exakt fångar de exakta nivåerna av fostrets exponering på grund av den opålitliga karaktären av självrapportering, vilket gör det svårt att exakt korrelera prenatala exponeringsnivåer till neuroutveckling. Detta gör behovet av en väldesignad, kvantitativ exponeringsstudie som följs av longitudinell mätning av neuroutvecklingsresultat absolut nödvändigt för att fastställa sanna samband mellan prenatal THC-användning och utvecklingsresultat hos barn.

Det har också tidigare konstaterats att cannabisanvändning under graviditeten kan vara skadligt för fostret under utveckling. Prenatal användning av THC har visat sig orsaka låg födelsevikt i avsaknad av någon förändring i neonatal längd eller huvudomkrets, såväl som ökade skakningar och störda sömnmönster. Det har också korrelerats med ett ökat behov av placering på neonatal intensivvårdsavdelning. Förutom humanstudier har djurstudier visat förändringar i det endocannabinoida systemet (ECS) i fostrets hjärna under utveckling. ECS finns i den utvecklande hjärnan från tidpunkten för 5 veckors graviditet och krävs för proliferation, differentiering och migration av neuroner. Alla förändringar av detta system under utvecklingen kan ha viktiga konsekvenser för ytterligare neurala utveckling. Flera studier har observerat förändringar i postsynaptisk målselektivitet, differentiering av utvecklande axoner och störningar av position i ECS hos djurfoster som exponerats för THC in utero. Dessa förändringar i centrala nervsystemet kan potentiellt peka på långsiktiga neuroutvecklingsförändringar hos barn födda av mödrar som använde cannabis under graviditeten. Men även om djurstudier kan rapportera exakta doseringsnivåer, återspeglar djurmodeller av prenatal cannabinoidanvändning ofta inte korrekt mänsklig användning.

Även om vissa skadliga effekter på fostret efter prenatal cannabisanvändning har observerats i både djurmodeller och humanstudier, kvarstår den mekanistiska frågan om vad som orsakar dessa förändringar. Vissa studier har föreslagit epigenetisk omprogrammering som kan inträffa hos mödrar och barn efter prenatal cannabisanvändning. Tidigare studier har fokuserat på effekterna av prenatal cannabisanvändning som ökar sannolikheten för barns missbruk senare i livet, och har funnit positiva samband med DNA-metylering och histonmodifiering i dessa fall. Dessutom har det visat sig att användning av cannabis från faderns sida förändrar DNA-metylering i spermier från råttor och människor, vilket också kan ha viktiga konsekvenser för utvecklingen. Men hittills har det inte gjorts några studier som korrelerar epigenetiska förändringar och neuroutvecklingsförändringar hos spädbarn som exponerats för cannabis prenatalt.

Dessutom gjordes många av de tidigare mänskliga studierna vid en tidpunkt då THC-halten i marijuana inte var så hög som på dagens marknad, vilket kan ha stora konsekvenser för de faktiska exponeringsnivåerna hos fostret. De första studierna som utvärderade effekterna av prenatal cannabisanvändning på fostrets resultat gjordes i början av 1990-talet, vid en tidpunkt då den genomsnittliga THC-styrkan i beslagtagen marijuana i USA var cirka 4 %. Den senast rapporterade styrkan av beslagtaget olagligt cannabisväxtmaterial är cirka 12 %. Dessutom har förhållandet mellan innehåll av psykoaktivt THC och innehåll av icke-psykoaktivt cannabidiol ökat från cirka 14 till 80 mellan 1995 och 2014. Dessa faktorer tyder på ett behov av mer uppdaterade studier som undersöker effekterna av nuvarande höga potensnivåer av fostrets exponering för cannabis, eftersom en ökning av styrkan kan ha större effekter på fostret under utveckling.

Även om det har gjorts några tidigare studier som mäter effekterna av fostrets exponering för THC specifikt, har det hittills inte gjorts några studier som har utvärderat effekterna av CBD-exponering på fostret under utveckling. CBD (även känd som hampa) saknar förmodligen psykoaktiva THC-komponenter, vilket gör det lagligt, allmänt tillgängligt och allmänt uppfattat som säkert.CBD är utpekat som en behandling för ett antal tillstånd, inklusive depression, ångest, smärta och cancer. Dessa faktorer, förutom starka marknadsföringskampanjer, har med största sannolikhet orsakat en ökning av prenatal CBD-användning de senaste åren. En nyligen genomförd studie på möss fann att CBD aktiverar ett stort antal CYPP450-enzymer. Även om dessa data är preliminära, väcker aktivering av CYPP450 oron för läkemedelsinteraktioner och antyder att biologisk aktivitet av CBD inte är helt klarlagd. Det finns dock inga publicerade studier som utvärderar effekterna av prenatal CBD-användning på fostrets resultat eller neuroutveckling. Dessutom har många CBD-produkter visat sig innehålla varierande koncentrationer av CBD eller är kontaminerade med syntetiska cannabinoider (t. K2, "spice") eller THC. Utredarna kommer att fastställa den exakta sammansättningen av de produkter som de gravida kvinnorna tar för att korrekt utvärdera potentiella exponeringsnivåer hos det utvecklande fostret. Utredarna kommer sedan att korrelera denna exponering med neuroutvecklingsresultat.