Sikiön altistuminen kannabinoideille: altistuminen, metylaatio ja hermoston kehitysvaikutukset

Kannabis on erittäin suosittu huume sekä virkistys- että lääkekäyttöön. Arviolta 20 % yhdysvaltalaisista aikuisista ilmoittaa käyttäneensä kannabista viimeisen kuukauden aikana, ja määrä kasvaa edelleen joka vuosi. Vuodesta 2018 lähtien kannabiksen lääkekäyttö on laillista 33 osavaltiossa ja District of Columbiassa. Virkistyskäyttö on laillista 10 osavaltiossa, ja se on dekriminalisoitu 15 osavaltiossa. Hamppuperäinen kannabidioli (CBD) on laillista kaikissa osavaltioissa. Johtuen nopeasti muuttuvasta oikeudellisesta asemasta koko maassa, myös tetrahydrokannabinoidi- (THC)- ja CBD-tuotteiden kysyntä kasvaa nopeasti. Tutkimukset ovat osoittaneet marihuanan käytön huomattavan lisääntyneen raskaana olevien ja vanhempien naisten keskuudessa osavaltion laajuisen laillistamisen jälkeen, ja tällä voi olla merkittäviä vaikutuksia näille naisille syntyneiden lasten terveyteen ja kehitykseen.

Huolimatta sen laajasta käytöstä ja lisääntyneestä kiinnostuksesta THC:tä kohtaan lääketieteellisessä hoidossa, tutkijan tieteellisessä tiedossa THC:n ja sen metaboliittien farmakologiasta ja farmakokinetiikasta on merkittäviä aukkoja. Hengitettynä THC ja CBD saavuttavat huippupitoisuutensa sekunneissa. Biologinen hyötyosuus vaihtelee suuresti ja riippuu sisäänhengitysajasta, imuiden määrästä, välistä ja kestosta sekä tuotteen vaihtelusta. Tärkeää on, että tupakoitsijoilla on suurempi THC:n hyötyosuus kuin tupakoimattomilla. Kun THC:tä ja CBD:tä nautitaan suun kautta, biologinen hyötyosuus on suhteellisen alhainen (< 20 %). Sekä THC:n että CBD:n lipofiilisyys tekee näistä yhdisteistä kuitenkin erittäin mielenkiintoisia kudosjakauman suhteen. CBD on lipofiilisempi kuin THC, joten se imeytyy todennäköisemmin paikallisesti käytettäessä. THC:n tiedetään läpäisevän istukan ja pääsevän sikiöön]. Sekä THC:n että CBD:n aineenvaihdunta on monimutkaista. Imeytymisen jälkeen THC ja CBD jakautuvat nopeasti kudoksiin, joissa on korkea verenkierto. Metabolia tapahtuu maksassa CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n kautta sekä aivoissa, ohutsuolessa, sydämessä ja keuhkoissa. Primaariset metaboliitit käyvät läpi glukuronidaatio- tai konjugaatioreaktioita. Eliminaation puoliintumisajat pidentyvät johtuen lääkkeen ja metaboliittien kerääntymisestä rasvaan.

Jotkut aiemmat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että lapsilla, jotka ovat syntyneet äideille, jotka ovat ilmoittaneet käyttävänsä THC:tä raskauden aikana, on yleisempää hermoston kehityksen ja käyttäytymisen poikkeavuuksia. Vaikka nämä tutkimukset ovat harvassa, on olemassa joitakin tutkimuksia, jotka seuraavat pitkittäisiä kohortteja maailmanlaajuisesti. Nämä epidemiologiset, kyselyihin perustuvat tutkimukset ovat raportoineet lisääntyneestä toimeenpanotoiminnan vajavuudesta imeväisillä, jotka ovat altistuneet THC:lle kohdussa. Nämä tutkimukset ovat myös osoittaneet näiden lasten keskittymisongelmien ja hyperaktiivisuuden lisääntymisen varhaislapsuudessa ja myöhemmässä murrosiässä. Nämä tutkimukset ovat kuitenkin raportoineet epäjohdonmukaisista tuloksista. Jotkut ovat raportoineet kielteisistä vaikutuksista kognitiiviseen tai toimeenpanevaan toimintaan, ja toiset eivät ole raportoineet merkittävistä muutoksista. Yksi mahdollisuus näille eroille on se, että kyselyihin perustuvat epidemiologiset tutkimukset eivät kuvaa tarkasti tarkkaa sikiön altistumistasoa itseraportoinnin epäluotettavuuden vuoksi, mikä vaikeuttaa synnytystä edeltävän altistumisen tarkkaa korrelaatiota hermoston kehitykseen. Tämä tekee tarpeesta tehdä hyvin suunniteltu kvantitatiivinen altistustutkimus, jota seuraa pitkittäinen hermoston kehityksen tulosmittaus, jotta voidaan määrittää todellinen korrelaatio synnytystä edeltävän THC:n käytön ja lasten kehitystulosten välillä.

Aiemmin on myös todettu, että kannabiksen käyttö raskauden aikana voi olla haitallista kehittyvälle sikiölle. THC:n synnytystä edeltävän käytön on osoitettu aiheuttavan alhaista syntymäpainoa ilman muutoksia vastasyntyneen pituudessa tai pään ympärysmitassa, sekä lisäävän vapinaa ja häiriintynyttä unirytmiä. Se on myös korreloinut lisääntyneeseen vastasyntyneiden teho-osastolle sijoittamisen tarpeeseen. Ihmistutkimusten lisäksi eläintutkimukset ovat osoittaneet muutoksia endokannabinoidijärjestelmässä (ECS) sikiön aivoissa kehityksen aikana. ECS on läsnä kehittyvissä aivoissa 5 viikon raskausajasta lähtien, ja sitä tarvitaan hermosolujen lisääntymiseen, erilaistumiseen ja migraatioon. Kaikilla tämän järjestelmän muutoksilla kehityksen aikana voi olla merkittäviä vaikutuksia hermoston jatkokehitykseen. Useat tutkimukset ovat havainneet muutoksia postsynaptisessa kohdeselektiivisyydessä, kehittyvien aksonien erilaistumista ja paikan häiriintymistä ECS:ssä eläinsikiöissä, jotka altistettiin THC:lle kohdussa. Nämä keskushermoston muutokset voivat mahdollisesti viitata pitkäaikaisiin hermoston kehityksen muutoksiin lapsilla, jotka ovat syntyneet kannabista raskauden aikana käyttäneiden äitien kohdalla. Vaikka eläinkokeet pystyvät raportoimaan tarkat annostustasot, synnytystä edeltävän kannabinoidien käytön eläinmallit eivät useinkaan heijasta tarkasti ihmisten käyttöä.

Vaikka sekä eläinmalleissa että ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu joitakin haitallisia vaikutuksia sikiöön prenataalisen kannabiksen käytön jälkeen, on edelleen olemassa mekaaninen kysymys siitä, mikä aiheuttaa nämä muutokset. Jotkut tutkimukset ovat ehdottaneet epigeneettistä uudelleenohjelmointia, joka voi tapahtua äideillä ja vauvoilla synnytystä edeltävän kannabiksen käytön jälkeen. Aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet synnytystä edeltävän kannabiksen käytön vaikutuksiin, jotka lisäävät lasten päihteiden väärinkäytön todennäköisyyttä myöhemmässä elämässä, ja ovat löytäneet positiivisia korrelaatioita DNA:n metylaatioon ja histonien modifikaatioon näissä tapauksissa. Lisäksi on osoitettu, että isän kannabiksen käyttö muuttaa rottien ja ihmisten siittiöiden DNA-metylaatiota, millä voi myös olla merkittäviä vaikutuksia kehitykseen. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole tehty tutkimuksia, jotka korreloivat epigeneettisiä muutoksia ja hermoston kehityksen muutoksia vauvoilla, jotka ovat altistuneet kannabikselle.

Lisäksi monet aikaisemmista ihmisillä tehdyistä tutkimuksista tehtiin aikana, jolloin marihuanan THC-pitoisuus ei ollut yhtä korkea kuin nykymarkkinoilla, millä voi olla merkittäviä vaikutuksia sikiön todellisiin altistustasoihin. Ensimmäiset tutkimukset, joissa arvioitiin prenataalisen kannabiksen käytön vaikutuksia sikiön tuloksiin, tehtiin 1990-luvun alussa, jolloin keskimääräinen THC-teho takavarikoidussa marihuanassa Yhdysvalloissa oli noin 4 %. Viimeisin raportoitu takavarikoidun laittoman kannabiskasvimateriaalin voimakkuus on noin 12 %. Lisäksi psykoaktiivisen THC-sisällön suhde ei-psykoaktiiviseen kannabidiolipitoisuuteen on noussut noin 14:stä 80:een vuosina 1995–2014. Nämä tekijät viittaavat siihen, että tarvitaan ajantasaisempia tutkimuksia, joissa tarkastellaan sikiön kannabikselle altistumisen tämänhetkisen voimakkaan tason vaikutuksia, koska tehon lisääntymisellä voi olla suurempi vaikutus kehittyvään sikiöön.

Vaikka joitakin aikaisempia tutkimuksia on mitattu erityisesti sikiön THC-altistuksen vaikutuksia, tähän mennessä ei ole tehty tutkimuksia, jotka olisivat arvioineet CBD-altistuksen vaikutuksia kehittyvään sikiöön. CBD:stä (tunnetaan myös nimellä hamppu) väitetään puuttuvan psykoaktiivisia THC-komponentteja, minkä vuoksi se on laillinen, laajalti saatavilla ja yleisesti katsottu turvalliseksi. CBD:tä mainostetaan useiden sairauksien, kuten masennuksen, ahdistuneisuuden, kivun ja syövän, hoitona. Nämä tekijät vahvojen markkinointikampanjoiden lisäksi ovat todennäköisesti lisänneet synnytystä edeltävää CBD:n käyttöä viime vuosina. Hiirillä tehdyssä hiljattain tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että CBD aktivoi suuren joukon CYPP450-entsyymejä. Vaikka nämä tiedot ovat alustavia, CYPP450-aktivaatio herättää huolen lääkkeiden välisistä yhteisvaikutuksista ja viittaa siihen, että CBD:n biologista aktiivisuutta ei täysin ymmärretä. Ei kuitenkaan ole julkaistu tutkimuksia, joissa arvioitaisiin synnytystä edeltävän CBD:n käytön vaikutuksia sikiön tuloksiin tai hermoston kehitykseen. Lisäksi monien CBD-tuotteiden on osoitettu sisältävän vaihtelevia pitoisuuksia CBD:tä tai ne ovat saastuneita synteettisillä kannabinoideilla (esim. K2, "mauste") tai THC. Tutkijat määrittävät raskaana olevien naisten käyttämien tuotteiden tarkan koostumuksen voidakseen arvioida kunnolla kehittyvän sikiön mahdollisia altistustasoja. Sitten tutkijat korreloivat tämän altistuksen hermoston kehityksen tuloksiin.