Воздействие каннабиноидов на плод: воздействие, метилирование и влияние на развитие нервной системы

Каннабис является очень популярным наркотиком как для рекреационного, так и для медицинского использования. По оценкам, 20% взрослых в Соединенных Штатах сообщают об употреблении каннабиса в прошлом месяце, и это число продолжает расти с каждым годом. По состоянию на 2018 год использование каннабиса в медицинских целях разрешено законом в 33 штатах и ​​округе Колумбия. Рекреационное использование разрешено в 10 штатах и ​​декриминализировано в 15 штатах. Каннабидиол (CBD), полученный из конопли, является законным во всех штатах. Из-за быстро меняющегося правового статуса по всей стране спрос на продукты тетрагидроканнабиноидов (THC) и CBD также быстро растет. Исследования показали значительный рост употребления марихуаны среди беременных женщин и женщин-родителей после легализации в масштабах штата, и это может иметь серьезные последствия для здоровья и развития детей, рожденных этими женщинами.

Несмотря на его широкое использование и повышенный интерес к ТГК для лечения, в научных знаниях исследователей о фармакологии и фармакокинетике ТГК и его метаболитов существуют значительные пробелы. При вдыхании ТГК и КБД достигают максимальной концентрации в течение нескольких секунд. Биодоступность широко варьируется и зависит от времени ингаляции, количества, интервала и продолжительности затяжек, а также от вариабельности продукта. Важно отметить, что у курильщиков биодоступность ТГК выше, чем у некурящих. При пероральном употреблении ТГК и КБД биодоступность относительно низкая (<20%). Однако липофильность как ТГК, так и КБД делает эти соединения очень интересными с точки зрения распределения в тканях. CBD является более липофильным, чем THC, и, следовательно, с большей вероятностью будет абсорбироваться при местном применении. Известно, что ТГК проникает через плаценту и может достигать плода]. Метаболизм как ТГК, так и КБД сложен. После всасывания ТГК и КБД быстро распределяются по тканям с высоким кровотоком. Метаболизм происходит в печени через CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а также в головном мозге, тонком кишечнике, сердце и легких. Первичные метаболиты подвергаются реакциям глюкуронизации или конъюгации. Период полувыведения удлиняется из-за отложения препарата и метаболитов в жире.

Некоторые предыдущие эпидемиологические исследования показали, что дети, рожденные от матерей, которые сообщили об употреблении ТГК во время беременности, имеют более высокую распространенность отклонений в развитии нервной системы и поведения. Хотя эти исследования немногочисленны, было проведено несколько исследований, в которых отслеживали лонгитюдные когорты по всему миру. Эти эпидемиологические исследования, основанные на опросах, сообщили об увеличении дефицита исполнительных функций у младенцев, подвергшихся воздействию ТГК в утробе матери. Эти исследования также показали увеличение проблем с вниманием и гиперактивности у этих детей в раннем детстве и позднем подростковом возрасте. Однако в этих исследованиях сообщалось о противоречивых результатах. Некоторые сообщили о негативном влиянии на когнитивные или исполнительные функции, а другие не сообщили о значительных изменениях. Одна из возможностей этих несоответствий заключается в том, что эпидемиологические исследования, основанные на опросах, не точно фиксируют точные уровни воздействия на плод из-за ненадежного характера самоотчетов, что затрудняет точную корреляцию уровней пренатального воздействия с развитием нервной системы. Это делает необходимым хорошо спланированное количественное исследование воздействия, за которым следует продольное измерение исходов развития нервной системы, для определения истинных корреляций между пренатальным использованием ТГК и исходами развития у детей.

Также ранее было установлено, что употребление каннабиса во время беременности может нанести вред развивающемуся плоду. Было показано, что пренатальное употребление ТГК вызывает низкую массу тела при рождении при отсутствии каких-либо изменений в росте новорожденного или окружности головы, а также к усилению тремора и нарушению режима сна. Это также коррелирует с повышенной потребностью в помещении в отделение интенсивной терапии новорожденных. В дополнение к исследованиям на людях исследования на животных показали изменения в эндоканнабиноидной системе (ECS) в мозге плода во время развития. ECS присутствует в развивающемся мозге с 5-й недели беременности и необходим для пролиферации, дифференцировки и миграции нейронов. Любые изменения в этой системе во время разработки могут иметь важные последствия для дальнейшего развития нервной системы. В нескольких исследованиях наблюдались изменения в постсинаптической избирательности мишеней, дифференцировке развивающихся аксонов и нарушении положения в ECS у плодов животных, подвергшихся воздействию ТГК в период внутриутробного развития. Эти изменения центральной нервной системы потенциально могут указывать на долгосрочные изменения в развитии нервной системы у детей, рожденных от матерей, которые употребляли каннабис во время беременности. Однако, в то время как исследования на животных могут сообщить точные уровни дозировки, животные модели пренатального употребления каннабиноидов часто не точно отражают использование человеком.

Хотя некоторые пагубные последствия пренатального употребления каннабиса для плода наблюдались как в моделях на животных, так и в исследованиях на людях, остается механистический вопрос о том, что вызывает эти изменения. Некоторые исследования предполагают эпигенетическое перепрограммирование, которое может произойти у матерей и детей после пренатального употребления каннабиса. Предыдущие исследования были сосредоточены на влиянии пренатального употребления каннабиса на увеличение вероятности злоупотребления детьми психоактивными веществами в более позднем возрасте и обнаружили положительную корреляцию с метилированием ДНК и модификацией гистонов в этих случаях. Кроме того, было показано, что употребление каннабиса отцом изменяет метилирование ДНК в сперме крыс и людей, что также может иметь важные последствия для развития. Однако на сегодняшний день не проводилось никаких исследований, связывающих эпигенетические изменения и изменения в развитии нервной системы у младенцев, подвергшихся пренатальному воздействию каннабиса.

Кроме того, многие из предыдущих исследований на людях проводились в то время, когда содержание ТГК в марихуане было не таким высоким, как на сегодняшнем рынке, что могло иметь серьезные последствия для фактических уровней воздействия на плод. Первоначальные исследования, в которых оценивалось влияние пренатального употребления каннабиса на исходы плода, были проведены в начале 1990-х годов, когда средний уровень содержания ТГК в изъятой марихуане в Соединенных Штатах составлял примерно 4%. Согласно последним сообщениям, эффективность изъятого незаконного растительного материала каннабиса составляет примерно 12%. Кроме того, отношение содержания психоактивного ТГК к содержанию непсихоактивного каннабидиола увеличилось примерно с 14 до 80 в период с 1995 по 2014 год. Эти факторы указывают на необходимость более обновленных исследований, в которых изучается влияние текущих высоких уровней потенции на плод каннабиса, поскольку увеличение потенции может иметь большее влияние на развивающийся плод.

Несмотря на то, что были проведены некоторые предыдущие исследования, в которых конкретно измерялось воздействие ТГК на плод, на сегодняшний день не было исследований, в которых оценивалось влияние воздействия КБД на развивающийся плод. КБД (также известный как конопля) предположительно не содержит психоактивных компонентов ТГК, что делает его легальным, широко доступным и в целом считается безопасным. КБД рекламируется как средство для лечения ряда состояний, включая депрессию, тревогу, боль и рак. Эти факторы, в дополнение к сильным маркетинговым кампаниям, скорее всего, вызвали рост пренатального использования КБД в последние годы. Недавнее исследование, проведенное на мышах, показало, что КБД активирует широкий спектр ферментов CYPP450. Хотя эти данные являются предварительными, активация CYPP450 вызывает озабоченность по поводу взаимодействия между лекарствами и предполагает, что биологическая активность КБД до конца не изучена. Однако нет опубликованных исследований, оценивающих влияние пренатального использования КБД на исходы плода или развитие нервной системы. Кроме того, было показано, что многие продукты CBD содержат различные концентрации CBD или загрязнены синтетическими каннабиноидами (например, K2, «пряность») или ТГК. Исследователи установят точный состав продуктов, которые принимают беременные женщины, чтобы правильно оценить потенциальные уровни воздействия на развивающийся плод. Затем исследователи сопоставят это воздействие с исходами развития нервной системы.