Fötale Exposition gegenüber Cannabinoiden: Exposition, Methylierung und neurologische Entwicklungseffekte

Cannabis ist eine sehr beliebte Droge sowohl für den Freizeit- als auch für den medizinischen Gebrauch. Schätzungsweise 20 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten geben an, im vergangenen Monat Cannabis konsumiert zu haben, und diese Zahl steigt jedes Jahr weiter an. Ab 2018 ist die medizinische Verwendung von Cannabis in 33 Bundesstaaten und im District of Columbia legal. Die Freizeitnutzung ist in 10 Bundesstaaten legal und in 15 Bundesstaaten entkriminalisiert. Aus Hanf gewonnenes Cannabidiol (CBD) ist in allen Staaten legal. Aufgrund der sich schnell ändernden Rechtslage im ganzen Land steigt auch die Nachfrage nach Tetrahydrocannabinoid (THC)- und CBD-Produkten rapide an. Studien haben einen signifikanten Anstieg des Marihuanakonsums unter schwangeren und erziehenden Frauen nach der landesweiten Legalisierung gezeigt, und dies könnte erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit und Entwicklung der von diesen Frauen geborenen Kinder haben.

Trotz seiner weit verbreiteten Verwendung und des zunehmenden Interesses an THC für die medizinische Behandlung bestehen erhebliche Lücken in den wissenschaftlichen Kenntnissen des Prüfers über die Pharmakologie und Pharmakokinetik von THC und seinen Metaboliten. Beim Einatmen erreichen THC und CBD innerhalb von Sekunden maximale Konzentrationen. Die Bioverfügbarkeit variiert stark und ist eine Funktion der Inhalationszeit, der Anzahl, des Intervalls und der Dauer der Sprühstöße sowie der Produktvariabilität. Wichtig ist, dass Raucher eine größere Bioverfügbarkeit von THC haben als Nichtraucher. Bei oraler Einnahme von THC und CBD ist die Bioverfügbarkeit relativ gering (< 20 %). Die Lipophilie von THC und CBD macht diese Verbindungen jedoch im Hinblick auf die Gewebeverteilung von großem Interesse. CBD ist lipophiler als THC und wird daher eher bei topischer Anwendung absorbiert. Es ist bekannt, dass THC die Plazenta passiert und den Fötus erreichen kann]. Der Stoffwechsel von THC und CBD ist komplex. Nach der Absorption werden THC und CBD schnell in Gewebe mit hohem Blutfluss verteilt. Der Stoffwechsel erfolgt in der Leber über CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 sowie im Gehirn, Dünndarm, Herz und der Lunge. Primärmetaboliten werden Glucuronidierungs- oder Konjugationsreaktionen unterzogen. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich aufgrund der Ablagerung von Wirkstoff und Metaboliten im Fett.

Einige frühere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Kinder von Müttern, die angeben, während ihrer Schwangerschaft THC konsumiert zu haben, eine höhere Prävalenz von neurologischen Entwicklungs- und Verhaltensanomalien aufweisen. Obwohl diese Studien spärlich sind, gab es einige Studien, die Längsschnittkohorten weltweit verfolgen. Diese epidemiologischen, auf Umfragen basierenden Studien haben eine Zunahme von Defiziten in der Exekutivfunktion bei Säuglingen berichtet, die THC im Mutterleib ausgesetzt waren. Diese Studien haben auch eine Zunahme von Aufmerksamkeitsproblemen und Hyperaktivität bei diesen Kindern in der frühen Kindheit und späteren Jugend gezeigt. Diese Studien haben jedoch widersprüchliche Ergebnisse berichtet. Einige haben über negative Auswirkungen auf die kognitive oder exekutive Funktion berichtet, andere haben keine signifikanten Veränderungen gemeldet. Eine Möglichkeit für diese Diskrepanzen besteht darin, dass auf Umfragen basierende epidemiologische Studien aufgrund der unzuverlässigen Art der Selbstauskunft die genauen Expositionsniveaus des Fötus nicht genau erfassen, was es schwierig macht, das pränatale Expositionsniveau genau mit der Entwicklung des Nervensystems zu korrelieren. Dies macht die Notwendigkeit einer gut konzipierten, quantitativen Expositionsstudie, gefolgt von einer Längsschnittmessung der neurologischen Entwicklungsergebnisse, zwingend erforderlich, um echte Korrelationen zwischen pränatalem THC-Konsum und Entwicklungsergebnissen bei Kindern zu bestimmen.

Es wurde auch bereits festgestellt, dass Cannabiskonsum während der Schwangerschaft für den sich entwickelnden Fötus schädlich sein kann. Es hat sich gezeigt, dass die vorgeburtliche Verwendung von THC ein niedriges Geburtsgewicht verursacht, wenn sich die Länge oder der Kopfumfang des Neugeborenen nicht verändert, sowie zu verstärktem Zittern und gestörtem Schlafverhalten. Es wurde auch mit einem erhöhten Bedarf an Unterbringung auf der Intensivstation für Neugeborene korreliert. Zusätzlich zu Studien am Menschen haben Tierstudien Veränderungen im Endocannabinoid-System (ECS) im fötalen Gehirn während der Entwicklung gezeigt. Das ECS ist im sich entwickelnden Gehirn ab der 5. Schwangerschaftswoche vorhanden und wird für die Proliferation, Differenzierung und Migration von Neuronen benötigt. Jegliche Änderungen an diesem System während der Entwicklung könnten wichtige Auswirkungen auf die weitere neuronale Entwicklung haben. Mehrere Studien haben Veränderungen in der postsynaptischen Zielselektivität, Differenzierung sich entwickelnder Axone und Positionsstörungen im ECS bei tierischen Föten beobachtet, die in utero THC ausgesetzt waren. Diese Veränderungen des zentralen Nervensystems könnten möglicherweise auf langfristige neurologische Entwicklungsveränderungen bei Kindern von Müttern hinweisen, die während der Schwangerschaft Cannabis konsumiert haben. Während Tierversuche zwar genaue Dosierungsmengen angeben können, spiegeln Tiermodelle des pränatalen Cannabinoidkonsums den menschlichen Konsum jedoch oft nicht genau wider.

Während sowohl in Tiermodellen als auch in Humanstudien einige nachteilige Auswirkungen auf den Fötus nach vorgeburtlichem Cannabiskonsum beobachtet wurden, bleibt die mechanistische Frage, was diese Veränderungen verursacht. Einige Studien haben eine epigenetische Reprogrammierung vorgeschlagen, die bei Müttern und Babys nach vorgeburtlichem Cannabiskonsum auftreten kann. Frühere Studien konzentrierten sich auf die Auswirkungen des vorgeburtlichen Cannabiskonsums, der die Wahrscheinlichkeit des Drogenmissbrauchs der Kinder im späteren Leben erhöht, und fanden in diesen Fällen positive Korrelationen zur DNA-Methylierung und Histonmodifikation. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der väterliche Cannabiskonsum die DNA-Methylierung in Spermien von Ratten und Menschen verändert, was ebenfalls wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung haben könnte. Bis heute gibt es jedoch keine Studien, die epigenetische Veränderungen und neurologische Entwicklungsveränderungen bei Säuglingen korrelieren, die pränatal Cannabis ausgesetzt waren.

Darüber hinaus wurden viele der früheren Humanstudien zu einer Zeit durchgeführt, als der THC-Gehalt in Marihuana nicht so hoch war wie auf dem heutigen Markt, was erhebliche Auswirkungen auf die tatsächliche Exposition des Fötus haben könnte. Die ersten Studien, die die Auswirkungen des vorgeburtlichen Cannabiskonsums auf die fötalen Ergebnisse bewerteten, wurden in den frühen 1990er Jahren durchgeführt, zu einer Zeit, als die durchschnittliche THC-Konzentration in beschlagnahmtem Marihuana in den Vereinigten Staaten etwa 4 % betrug. Die zuletzt gemeldete Potenz von beschlagnahmtem illegalem Cannabispflanzenmaterial liegt bei etwa 12 %. Darüber hinaus ist das Verhältnis von psychoaktivem THC-Gehalt zu nicht-psychoaktivem Cannabidiol-Gehalt zwischen 1995 und 2014 von etwa 14 auf 80 gestiegen. Diese Faktoren legen nahe, dass aktuellere Studien erforderlich sind, die die Auswirkungen der derzeitigen hohen Potenzniveaus der fötalen Exposition gegenüber Cannabis untersuchen, da eine Erhöhung der Potenz größere Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fötus haben kann.

Während es einige frühere Studien gab, die speziell die Auswirkungen einer fötalen THC-Exposition untersuchten, gab es bisher keine Studien, die die Auswirkungen einer CBD-Exposition auf den sich entwickelnden Fötus bewerteten. CBD (auch bekannt als Hanf) fehlen angeblich psychoaktive THC-Komponenten, wodurch es legal, weit verbreitet und allgemein als sicher angesehen wird. CBD wird als Behandlung für eine Reihe von Erkrankungen angepriesen, darunter Depressionen, Angstzustände, Schmerzen und Krebs. Diese Faktoren, zusätzlich zu starken Marketingkampagnen, haben höchstwahrscheinlich in den letzten Jahren zu einem Anstieg des pränatalen CBD-Konsums geführt. Eine kürzlich an Mäusen durchgeführte Studie ergab, dass CBD eine Vielzahl von CYPP450-Enzymen aktiviert. Obwohl diese Daten vorläufig sind, gibt die CYPP450-Aktivierung Anlass zur Besorgnis über Arzneimittelwechselwirkungen und legt nahe, dass die biologische Aktivität von CBD nicht vollständig verstanden wird. Es gibt jedoch keine veröffentlichten Studien, die die Auswirkungen der pränatalen CBD-Anwendung auf die fötalen Ergebnisse oder die neurologische Entwicklung bewerten. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass viele CBD-Produkte unterschiedliche CBD-Konzentrationen enthalten oder mit synthetischen Cannabinoiden (z. K2, „Gewürz“) oder THC. Die Ermittler werden die genaue Zusammensetzung der Produkte ermitteln, die die schwangeren Frauen einnehmen, um die potenziellen Expositionsniveaus für den sich entwickelnden Fötus richtig zu bewerten. Die Ermittler korrelieren dann diese Exposition mit neurologischen Entwicklungsergebnissen.