Fostereksponering for cannabinoider: eksponering, metylering og nevroutviklingseffekter

Cannabis er et veldig populært stoff for både rekreasjons- og medisinsk bruk. Anslagsvis 20 % av voksne i USA rapporterer at de har brukt cannabis den siste måneden, og dette tallet fortsetter å øke hvert år. Fra 2018 er medisinsk bruk av cannabis lovlig i 33 stater og District of Columbia. Rekreasjonsbruk er lovlig i 10 stater, og det er avkriminalisert i 15 stater. Hamp-avledet cannabidiol (CBD) er lovlig i alle stater. På grunn av den raskt skiftende juridiske statusen over hele landet, øker også etterspørselen etter tetrahydrocannabinoid (THC) og CBD-produkter raskt. Studier har vist en betydelig økning i bruk av marihuana blant gravide og foreldre kvinner etter statlig legalisering, og dette kan ha betydelige implikasjoner for helsen og utviklingen til barn født av disse kvinnene.

Til tross for dens utbredte bruk, og økte interesser for THC for medisinsk behandling, eksisterer det betydelige hull i etterforskerens vitenskapelige kunnskap om farmakologien og farmakokinetikken til THC og dets metabolitter. Ved innånding når THC og CBD maksimale konsentrasjoner i løpet av sekunder. Biotilgjengelighet varierer mye og er en funksjon av inhaleringstid, antall, intervall og varighet av drag, så vel som innenfor produktvariabilitet. Viktigere er at røykere har større biotilgjengelighet av THC enn ikke-røykere. Når THC og CBD inntas oralt, er biotilgjengeligheten relativt lav (< 20%). Imidlertid gjør lipofilisiteten til både THC og CBD disse forbindelsene av stor interesse med hensyn til vevsfordeling. CBD er mer lipofilt enn THC og dermed mer sannsynlig å bli absorbert ved emnepåføring. THC er kjent for å krysse placenta og kan nå fosteret]. Metabolismen av både THC og CBD er kompleks. Etter absorpsjon distribueres THC og CBD raskt til vev med høy blodstrøm. Metabolisme skjer i leveren via CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, samt hjernen, tynntarmen, hjertet og lungene. Primære metabolitter gjennomgår glukuronidering eller konjugasjonsreaksjoner. Eliminasjonshalveringstidene forlenges på grunn av avsetning av medikament og metabolitter i fett.

Noen tidligere epidemiologiske studier har vist at barn født av mødre som rapporterer at de bruker THC under svangerskapet har en høyere forekomst av nevroutviklings- og atferdsavvik. Selv om disse studiene er sparsomme, har det vært noen studier som følger langsgående kohorter over hele verden. Disse epidemiologiske, undersøkelsesbaserte studiene har rapportert en økning i funksjonssvikt hos spedbarn som ble eksponert for THC in utero. Disse studiene har også vist en økning i oppmerksomhetsproblemer og hyperaktivitet hos disse barna i tidlig barndom og senere ungdomsår. Imidlertid har disse studiene rapportert inkonsistente resultater. Noen har rapportert negative effekter på kognitiv eller eksekutiv funksjon, og andre har ikke rapportert noen signifikante endringer. En mulighet for disse avvikene er at undersøkelsesbaserte epidemiologiske studier ikke fanger nøyaktig de eksakte nivåene av fostereksponering på grunn av den upålitelige karakteren av selvrapportering, noe som gjør det vanskelig å nøyaktig korrelere prenatale eksponeringsnivåer til nevroutvikling. Dette gjør behovet for en godt utformet, kvantitativ eksponeringsstudie etterfulgt av longitudinell nevroutviklingsresultatmåling avgjørende for å fastslå sanne korrelasjoner mellom prenatal THC-bruk og utviklingsresultater hos barn.

Det er også tidligere fastslått at cannabisbruk under graviditet kan være skadelig for fosteret i utvikling. Prenatal bruk av THC har vist seg å forårsake lav fødselsvekt i fravær av endring i neonatal lengde eller hodeomkrets, samt økt skjelving og forstyrret søvnmønster. Det har også vært korrelert med økt behov for plassering på neonatal intensivavdeling. I tillegg til studier på mennesker har dyrestudier vist endringer i det endocannabinoide systemet (ECS) i fosterhjernen under utvikling. ECS er tilstede i den utviklende hjernen fra tidspunktet for 5 ukers svangerskap, og er nødvendig for spredning, differensiering og migrering av nevroner. Eventuelle endringer i dette systemet under utviklingen kan ha viktige implikasjoner for videre nevral utvikling. Flere studier har observert endringer i postsynaptisk målselektivitet, differensiering av utviklende aksoner og forstyrrelse av posisjon i ECS hos dyrefostre som ble utsatt for THC in utero. Disse endringene i sentralnervesystemet kan potensielt peke på langsiktige nevroutviklingsendringer hos barn født av mødre som brukte cannabis under graviditet. Men mens dyrestudier er i stand til å rapportere nøyaktige doseringsnivåer, gjenspeiler dyremodeller av prenatal cannabinoidbruk ofte ikke nøyaktig menneskelig bruk.

Mens noen skadelige effekter på fosteret etter prenatal cannabisbruk har blitt observert i både dyremodeller og menneskelige studier, gjenstår det mekanistiske spørsmålet om hva som forårsaker disse endringene. Noen studier har foreslått epigenetisk omprogrammering som kan forekomme hos mødre og babyer etter prenatal cannabisbruk. Tidligere studier har fokusert på effekten av prenatal cannabisbruk som øker sannsynligheten for barnas rusmisbruk senere i livet, og har funnet positive korrelasjoner til DNA-metylering og histonmodifikasjon i disse tilfellene. I tillegg har det vist seg at bruk av cannabis fra far endrer DNA-metylering i sædceller fra rotter og mennesker, noe som også kan ha viktige implikasjoner for utviklingen. Men til dags dato har det ikke vært noen studier som korrelerer epigenetiske endringer og nevroutviklingsforandringer hos spedbarn som er prenatalt eksponert for cannabis.

I tillegg ble mange av de tidligere menneskelige studiene gjort på en tid da THC-innholdet i marihuana ikke var så høyt som i dagens marked, noe som kan ha store implikasjoner for faktiske eksponeringsnivåer i fosteret. De første studiene som evaluerte effekten av prenatal cannabisbruk på fosterutfall ble gjort på begynnelsen av 1990-tallet, på et tidspunkt da gjennomsnittlig THC-styrke i beslaglagt marihuana i USA var omtrent 4 %. Den sist rapporterte styrken av beslaglagt ulovlig cannabisplantemateriale er omtrent 12 %. I tillegg har forholdet mellom psykoaktivt THC-innhold og ikke-psykoaktivt cannabidiol-innhold økt fra omtrent 14 til 80 mellom 1995 og 2014. Disse faktorene tyder på et behov for mer oppdaterte studier som undersøker effekten av nåværende høye potensnivåer av fostereksponering for cannabis, ettersom en økning i styrke kan ha større effekter på fosteret i utvikling.

Selv om det har vært noen tidligere studier som måler effekten av fostereksponering for THC spesifikt, har det ikke vært noen studier til dags dato som har evaluert effekten av CBD-eksponering på fosteret i utvikling. CBD (også kjent som hamp) mangler visstnok psykoaktive THC-komponenter, noe som gjør det lovlig, allment tilgjengelig og generelt oppfattet som trygt.CBD er utpekt som en behandling for en rekke tilstander, inkludert depresjon, angst, smerte og kreft. Disse faktorene, i tillegg til sterke markedsføringskampanjer, har mest sannsynlig forårsaket en økning i prenatal CBD-bruk de siste årene. En fersk studie utført på mus fant at CBD aktiverer et stort utvalg av CYPP450-enzymer. Selv om disse dataene er foreløpige, øker CYPP450-aktivering bekymringen for medikament-legemiddelinteraksjoner og antyder at biologisk aktivitet av CBD ikke er fullt ut forstått. Imidlertid er det ingen publiserte studier som evaluerer effekten av prenatal CBD-bruk på fosterutfall eller nevroutvikling. I tillegg har mange CBD-produkter vist seg å inneholde varierende konsentrasjoner av CBD, eller er forurenset med syntetiske cannabinoider (f. K2, "krydder") eller THC. Etterforskerne vil etablere den nøyaktige sammensetningen av produktene de gravide tar for å kunne evaluere potensielle eksponeringsnivåer hos fosteret under utvikling. Etterforskerne vil deretter korrelere denne eksponeringen med nevroutviklingsresultater.