Fetální expozice kanabinoidům: expozice, methylace a neurovývojové účinky

Konopí je velmi oblíbená droga pro rekreační i léčebné použití. Odhaduje se, že 20 % dospělých ve Spojených státech hlásí užívání konopí v posledním měsíci a toto číslo se každým rokem dále zvyšuje. Od roku 2018 je léčebné užívání konopí legální ve 33 státech a v District of Columbia. Rekreační využití je legální v 10 státech a v 15 státech je dekriminalizováno. Kanabidiol získaný z konopí (CBD) je legální ve všech státech. Vzhledem k rychle se měnícímu právnímu postavení v celé zemi rychle roste také poptávka po tetrahydrokanabinoidech (THC) a CBD produktech. Studie prokázaly významný nárůst užívání marihuany mezi těhotnými a rodiči po celostátní legalizaci, což by mohlo mít významné důsledky pro zdraví a vývoj dětí narozených těmto ženám.

Navzdory jeho širokému použití a zvýšenému zájmu o THC pro lékařskou léčbu existují významné mezery ve vědeckých znalostech výzkumníka o farmakologii a farmakokinetice THC a jeho metabolitů. Při vdechování THC a CBD dosahují maximální koncentrace během několika sekund. Biologická dostupnost se velmi liší a je funkcí doby inhalace, počtu, intervalu a trvání vdechů, jakož i v rámci variability produktu. Důležité je, že kuřáci mají větší biologickou dostupnost THC než nekuřáci. Při orální konzumaci THC a CBD je biologická dostupnost relativně nízká (< 20 %). Nicméně lipofilita THC i CBD činí tyto sloučeniny velmi zajímavými s ohledem na distribuci v tkáních. CBD je lipofilnější než THC, a proto je pravděpodobnější, že bude absorbován topickou aplikací. Je známo, že THC prochází placentou a může se dostat až k plodu]. Metabolismus THC i CBD je komplexní. Po absorpci jsou THC a CBD rychle distribuovány do tkání s vysokým průtokem krve. Metabolismus probíhá v játrech prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, stejně jako v mozku, tenkém střevě, srdci a plicích. Primární metabolity podléhají glukuronidační nebo konjugační reakci. Eliminační poločasy se prodlužují v důsledku ukládání léčiva a metabolitů v tuku.

Některé předchozí epidemiologické studie ukázaly, že děti narozené matkám, které během těhotenství užívaly THC, mají vyšší prevalenci neurovývojových a behaviorálních abnormalit. I když jsou tyto studie řídké, existují některé studie, které sledují longitudinální kohorty po celém světě. Tyto epidemiologické studie založené na průzkumech uvádějí nárůst deficitů výkonných funkcí u kojenců, kteří byli vystaveni THC in utero. Tyto studie také prokázaly nárůst problémů s pozorností a hyperaktivitou u těchto dětí v raném dětství a pozdějším dospívání. Tyto studie však uvádějí nekonzistentní výsledky. Někteří uvedli negativní účinky na kognitivní nebo výkonné funkce a jiní neuvedli žádné významné změny. Jednou z možností těchto nesrovnalostí je, že epidemiologické studie založené na průzkumech přesně nezachycují přesné úrovně expozice plodu kvůli nespolehlivé povaze vlastního hlášení, což ztěžuje přesnou korelaci úrovní prenatální expozice s neurovývojem. Z tohoto důvodu je potřeba dobře navržená kvantitativní studie expozice, po níž následuje longitudinální měření výsledků neurovývoje, nezbytností pro určení skutečných korelací mezi prenatálním užíváním THC a vývojovými výsledky u dětí.

Již dříve bylo také zjištěno, že užívání konopí během těhotenství může být škodlivé pro vyvíjející se plod. Ukázalo se, že prenatální užívání THC způsobuje nízkou porodní hmotnost bez jakékoli změny novorozenecké délky nebo obvodu hlavy, stejně jako zvýšený třes a narušený spánek. Bylo to také v korelaci se zvýšenou potřebou umístění na novorozenecké jednotce intenzivní péče. Kromě studií na lidech studie na zvířatech prokázaly změny v endokanabinoidním systému (ECS) v mozku plodu během vývoje. ECS je přítomna ve vyvíjejícím se mozku od 5. týdne těhotenství a je nutná pro proliferaci, diferenciaci a migraci neuronů. Jakékoli změny tohoto systému během vývoje by mohly mít důležité důsledky pro další nervový vývoj. Několik studií pozorovalo změny v postsynaptické cílové selektivitě, diferenciaci vyvíjejících se axonů a narušení pozice v ECS u zvířecích plodů, které byly vystaveny THC in utero. Tyto změny centrálního nervového systému by mohly potenciálně poukazovat na dlouhodobé neurovývojové změny u dětí narozených matkám, které užívaly konopí během těhotenství. Zatímco však studie na zvířatech jsou schopny uvést přesné úrovně dávkování, zvířecí modely prenatálního užívání kanabinoidů často přesně neodrážejí použití u lidí.

Zatímco některé škodlivé účinky na plod po prenatálním užívání konopí byly pozorovány jak na zvířecích modelech, tak ve studiích na lidech, zůstává mechanická otázka, co je příčinou těchto změn. Některé studie navrhovaly epigenetické přeprogramování, ke kterému může dojít u matek a dětí po prenatálním užívání konopí. Předchozí studie se zaměřily na účinky prenatálního užívání konopí zvyšující pravděpodobnost zneužívání návykových látek dětmi později v životě a v těchto případech nalezly pozitivní korelace s metylací DNA a modifikací histonů. Navíc se ukázalo, že otcovské užívání konopí mění metylaci DNA ve spermatu krys a lidí, což by také mohlo mít důležité důsledky pro vývoj. Dosud však nebyly provedeny žádné studie korelující epigenetické změny a neurovývojové změny u kojenců prenatálně vystavených konopí.

Navíc, mnoho z předchozích studií na lidech bylo provedeno v době, kdy obsah THC v marihuaně nebyl tak vysoký jako na dnešním trhu, což by mohlo mít zásadní důsledky pro skutečné úrovně expozice u plodu. Počáteční studie, které hodnotily účinky prenatálního užívání konopí na výsledky plodu, byly provedeny na počátku 90. let, v době, kdy průměrná potence THC v zabavené marihuaně ve Spojených státech byla přibližně 4 %. Poslední hlášená potence zabaveného nezákonného rostlinného materiálu konopí je přibližně 12 %. Kromě toho se poměr obsahu psychoaktivního THC k obsahu nepsychoaktivního kanabidiolu v letech 1995 až 2014 zvýšil z přibližně 14 na 80. Tyto faktory naznačují potřebu aktualizovanějších studií, které zkoumají účinky současných vysokých úrovní potence vystavení plodu konopím, protože zvýšení potence může mít větší účinky na vyvíjející se plod.

I když existovaly některé předchozí studie, které by měřily účinky fetální expozice THC specificky, dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinky expozice CBD na vyvíjející se plod. CBD (také známé jako konopí) údajně postrádá psychoaktivní složky THC, takže je legální, široce dostupné a obecně vnímáno jako bezpečné. CBD je nabízeno jako léčba řady stavů, včetně deprese, úzkosti, bolesti a rakoviny. Tyto faktory, kromě silných marketingových kampaní, s největší pravděpodobností způsobily nárůst prenatálního užívání CBD v posledních letech. Nedávná studie provedená na myších zjistila, že CBD aktivuje velké množství enzymů CYPP450. Zatímco tyto údaje jsou předběžné, aktivace CYPP450 vyvolává obavy z lékových interakcí a naznačuje, že biologická aktivita CBD není plně pochopena. Neexistují však žádné publikované studie hodnotící účinky prenatálního užívání CBD na výsledky plodu nebo neurovývoj. Navíc bylo prokázáno, že mnoho produktů CBD obsahuje různé koncentrace CBD nebo je kontaminováno syntetickými kanabinoidy (např. K2, "koření") nebo THC. Vyšetřovatelé stanoví přesné složení produktů, které těhotné ženy užívají, aby bylo možné řádně vyhodnotit potenciální úrovně expozice u vyvíjejícího se plodu. Vyšetřovatelé pak korelují tuto expozici s výsledky neurovývoje.