칸나비노이드에 대한 태아 노출: 노출, 메틸화 및 신경발달 효과

대마초는 레크리에이션 및 의약 용도로 매우 인기있는 약물입니다. 지난 달 미국 성인의 약 20%가 대마초를 사용했다고 보고했으며 이 수치는 매년 계속 증가하고 있습니다. 2018년 현재 33개 주와 컬럼비아 특별구에서 대마초의 의학적 사용이 합법입니다. 레크리에이션 사용은 10개 주에서 합법이며 15개 주에서 비범죄화되어 있습니다. 대마 유래 칸나비디올(CBD)은 모든 주에서 합법입니다. 전국적으로 빠르게 변화하는 법적 지위로 인해 THC(tetrahydrocannabinoid) 및 CBD 제품에 대한 수요도 급증하고 있습니다. 연구에 따르면 주 차원의 합법화 이후 임산부와 육아 여성 사이에서 마리화나 사용이 크게 증가했으며 이는 이러한 여성에게서 태어난 자녀의 건강과 발달에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다.

THC의 광범위한 사용과 치료를 위한 THC에 대한 관심 증가에도 불구하고 THC와 그 대사 산물의 약리학 및 약동학에 대한 연구자의 과학적 지식에는 상당한 격차가 있습니다. 흡입하면 THC와 CBD는 몇 초 안에 최대 농도에 도달합니다. 생체이용률은 매우 다양하며 흡입 시간, 횟수, 간격, 퍼프 지속 시간 및 제품 가변성의 함수입니다. 중요한 것은 흡연자가 비흡연자보다 THC의 생체 이용률이 더 높다는 것입니다. THC와 CBD를 경구 섭취할 때 생체이용률은 상대적으로 낮습니다(< 20%). 그러나 THC와 CBD의 친유성은 이러한 화합물을 조직 분포와 관련하여 큰 관심을 갖게 합니다. CBD는 THC보다 더 친유성이므로 국소 적용 시 흡수될 가능성이 더 큽니다. THC는 태반을 통과하여 태아에 도달할 수 있는 것으로 알려져 있습니다]. THC와 CBD의 대사는 복잡합니다. 흡수 후 THC와 CBD는 혈류량이 많은 조직에 빠르게 분포됩니다. 대사는 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4를 통해 간에서 뿐만 아니라 뇌, 소장, 심장 및 폐에서 발생합니다. 1차 대사산물은 글루쿠로니데이션 또는 접합 반응을 겪습니다. 제거 반감기는 지방에 약물 및 대사 산물의 침착으로 인해 연장됩니다.

이전의 일부 역학 연구에 따르면 임신 중에 THC를 사용했다고 보고한 어머니에게서 태어난 어린이는 신경 발달 및 행동 이상 유병률이 더 높은 것으로 나타났습니다. 이러한 연구는 드물지만 전 세계적으로 종단 코호트를 따르는 일부 연구가 있었습니다. 이러한 역학 조사 기반 연구에서는 자궁 내에서 THC에 노출된 영아의 집행 기능 결손이 증가했다고 보고했습니다. 이러한 연구는 또한 유아기 및 후기 청소년기에 이러한 어린이의 주의력 문제 및 과잉 행동이 증가하는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 연구들은 일관되지 않은 결과를 보고했습니다. 일부는 인지 또는 실행 기능에 부정적인 영향을 미쳤다고 보고했으며 다른 일부는 큰 변화가 없다고 보고했습니다. 이러한 불일치에 대한 한 가지 가능성은 설문조사 기반 역학 연구가 자가 보고의 신뢰할 수 없는 특성으로 인해 태아 노출의 정확한 수준을 정확하게 포착하지 못하여 출생 전 노출 수준과 신경 발달을 정확하게 연관시키기 어렵다는 것입니다. 따라서 출생 전 THC 사용과 어린이의 발달 결과 사이의 진정한 상관 관계를 결정하는 데 필수적인 세로 신경 발달 결과 측정이 뒤따르는 잘 설계된 정량적 노출 연구가 필요합니다.

또한 임신 중 대마초 사용이 태아 발달에 해로울 수 있다는 것이 이전에 확인되었습니다. 태아기에 THC를 사용하면 신생아의 길이나 머리 둘레에 변화가 없을 때 저체중아를 유발할 뿐만 아니라 떨림이 증가하고 수면 패턴이 방해되는 것으로 나타났습니다. 이는 또한 신생아 중환자실 배치 필요성 증가와 관련이 있습니다. 인간 연구 외에도 동물 연구에서는 태아 뇌의 ECS(엔도카나비노이드 시스템)에 변화가 있음을 보여주었습니다. ECS는 임신 5주부터 발달하는 뇌에 ​​존재하며 뉴런의 증식, 분화 및 이동에 필요합니다. 개발 중 이 시스템에 대한 모든 변경 사항은 추가 신경 개발에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. 여러 연구에서 자궁 내에서 THC에 노출된 동물 태아의 시냅스 후 표적 선택성, 발달 중인 축삭의 분화 및 ECS의 위치 파괴의 변화를 관찰했습니다. 이러한 중추 신경계 변화는 잠재적으로 임신 중에 대마초를 사용한 어머니에게서 태어난 어린이의 장기적인 신경 발달 변화를 가리킬 수 있습니다. 그러나 동물 연구에서 정확한 투여 수준을 보고할 수 있지만 태아기 칸나비노이드 사용의 동물 모델은 종종 인간의 사용을 정확하게 반영하지 않습니다.

태아기 대마초 사용 후 태아에 대한 일부 유해한 영향이 동물 모델과 인간 연구 모두에서 관찰되었지만 이러한 변화를 일으키는 원인에 대한 기계론적 질문이 남아 있습니다. 일부 연구에서는 출생 전 대마초 사용 후 산모와 아기에게 발생할 수 있는 후성적 재프로그래밍을 제안했습니다. 이전 연구는 출생 전 대마초 사용이 나중에 어린이의 약물 남용 가능성을 높이는 효과에 초점을 맞추었고 이러한 경우 DNA 메틸화 및 히스톤 변형과 양의 상관관계가 있음을 발견했습니다. 또한 아버지의 대마초 사용이 쥐와 인간의 정자에서 DNA 메틸화를 변화시키는 것으로 나타났으며 이는 발달에 중요한 영향을 미칠 수도 있습니다. 그러나 지금까지 대마초에 노출된 태아의 후생유전학적 변화와 신경발달적 변화의 상관관계에 대한 연구는 없었습니다.

또한 이전의 많은 인간 연구는 마리화나의 THC 함량이 오늘날 시장에서만큼 높지 않은 시기에 수행되었으며, 이는 태아의 실제 노출 수준에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. 출생 전 대마초 사용이 태아 결과에 미치는 영향을 평가한 초기 연구는 미국에서 압수된 마리화나의 평균 THC 효능이 약 4%였던 1990년대 초에 수행되었습니다. 가장 최근에 압수된 불법 대마초 식물 재료의 효능은 약 12%입니다. 또한 향정신성 THC 함량 대 비향정신성 칸나비디올 함량의 비율은 1995년과 2014년 사이에 약 14에서 80으로 증가했습니다. 이러한 요인은 대마초에 대한 현재 높은 효능 수준의 태아 노출이 미치는 영향을 조사하는 최신 연구의 필요성을 시사합니다. 이는 효능의 증가가 발달 중인 태아에 더 큰 영향을 미칠 수 있기 때문입니다.

특히 THC에 대한 태아 노출의 영향을 측정하는 일부 이전 연구가 있었지만 발달 중인 태아에 대한 CBD 노출의 영향을 평가한 연구는 현재까지 없었습니다. CBD(대마라고도 함)는 향정신성 THC 성분이 부족하여 합법적이고 널리 사용 가능하며 일반적으로 안전하다고 인식됩니다. CBD는 우울증, 불안, 통증 및 암을 포함한 여러 상태의 치료제로 선전됩니다. 강력한 마케팅 캠페인 외에도 이러한 요인으로 인해 최근 몇 년 동안 산전 CBD 사용이 증가했을 가능성이 큽니다. 쥐를 대상으로 한 최근 연구에서 CBD가 광범위한 CYPP450 효소를 활성화한다는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 데이터는 예비적이지만 CYPP450 활성화는 약물 간 상호 작용에 대한 우려를 제기하고 CBD의 생물학적 활동이 완전히 이해되지 않았음을 시사합니다. 그러나 산전 CBD 사용이 태아 결과 또는 신경 발달에 미치는 영향을 평가하는 발표된 연구는 없습니다. 또한 많은 CBD 제품은 다양한 농도의 CBD를 포함하거나 합성 카나비노이드(예: K2, "향신료") 또는 THC. 조사관은 발달 중인 태아의 잠재적인 노출 수준을 적절하게 평가하기 위해 임산부가 복용하는 제품의 정확한 구성을 확립할 것입니다. 그런 다음 조사관은 해당 노출을 신경 발달 결과와 연관시킬 것입니다.