Exposição fetal a canabinóides: exposição, metilação e efeitos no neurodesenvolvimento

A maconha é uma droga muito popular tanto para uso recreativo quanto medicinal. Estima-se que 20% dos adultos nos Estados Unidos relataram uso de maconha no mês passado, e esse número continua a aumentar a cada ano. A partir de 2018, o uso medicinal de cannabis é legal em 33 estados e no Distrito de Columbia. O uso recreativo é legal em 10 estados e é descriminalizado em 15 estados. O canabidiol derivado do cânhamo (CBD) é legal em todos os estados. Devido à rápida mudança do status legal em todo o país, a demanda por produtos tetra-hidrocanabinoides (THC) e CBD também está aumentando rapidamente. Estudos mostraram um aumento significativo no uso de maconha entre mulheres grávidas e mães após a legalização em todo o estado, e isso pode ter implicações significativas para a saúde e o desenvolvimento das crianças nascidas dessas mulheres.

Apesar de seu uso generalizado e do aumento do interesse no THC para tratamento médico, existem lacunas significativas no conhecimento científico do investigador sobre a farmacologia e a farmacocinética do THC e seus metabólitos. Quando inalados, THC e CBD atingem concentrações máximas em segundos. A biodisponibilidade varia amplamente e é uma função do tempo de inalação, número, intervalo e duração das inalações, bem como da variabilidade do produto. É importante ressaltar que os fumantes têm maior biodisponibilidade de THC do que os não fumantes. Quando o THC e o CBD são consumidos por via oral, a biodisponibilidade é relativamente baixa (< 20%). No entanto, a lipofilicidade do THC e do CBD torna esses compostos de grande interesse no que diz respeito à distribuição nos tecidos. O CBD é mais lipofílico do que o THC e, portanto, tem maior probabilidade de ser absorvido com a aplicação tópica. Sabe-se que o THC atravessa a placenta e pode atingir o feto]. O metabolismo do THC e do CBD é complexo. Após a absorção, o THC e o CBD são rapidamente distribuídos aos tecidos com alto fluxo sanguíneo. O metabolismo ocorre no fígado via CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, bem como no cérebro, intestino delgado, coração e pulmão. Os metabólitos primários sofrem reações de glucuronidação ou conjugação. As meias-vidas de eliminação são prolongadas devido à deposição do fármaco e metabólitos na gordura.

Alguns estudos epidemiológicos anteriores mostraram que crianças nascidas de mães que relatam o uso de THC durante a gravidez apresentam maior prevalência de anormalidades comportamentais e de neurodesenvolvimento. Embora esses estudos sejam escassos, existem alguns estudos que seguem coortes longitudinais em todo o mundo. Esses estudos epidemiológicos baseados em pesquisas relataram um aumento nos déficits de funcionamento executivo em bebês que foram expostos ao THC no útero. Esses estudos também mostraram um aumento nos problemas de atenção e hiperatividade nessas crianças durante a primeira infância e depois da adolescência. No entanto, esses estudos relataram resultados inconsistentes. Alguns relataram efeitos negativos no funcionamento cognitivo ou executivo, e outros não relataram mudanças significativas. Uma possibilidade para essas discrepâncias é que os estudos epidemiológicos baseados em pesquisas não capturam com precisão os níveis exatos de exposição fetal devido à natureza não confiável do autorrelato, dificultando a correlação precisa dos níveis de exposição pré-natal ao neurodesenvolvimento. Isso torna a necessidade de um estudo de exposição quantitativo bem projetado, seguido de medição longitudinal do resultado do neurodesenvolvimento, imperativo para determinar correlações verdadeiras entre o uso pré-natal de THC e os resultados do desenvolvimento em crianças.

Também já foi estabelecido que o uso de cannabis durante a gravidez pode ser prejudicial para o feto em desenvolvimento. Foi demonstrado que o uso pré-natal de THC causa baixo peso ao nascer na ausência de qualquer alteração no comprimento neonatal ou na circunferência da cabeça, bem como tremores aumentados e padrões de sono interrompidos. Também foi correlacionado com uma maior necessidade de internação na unidade de terapia intensiva neonatal. Além dos estudos em humanos, estudos em animais mostraram alterações no sistema endocanabinóide (ECS) no cérebro fetal durante o desenvolvimento. O ECS está presente no cérebro em desenvolvimento a partir da 5ª semana de gestação e é necessário para proliferação, diferenciação e migração de neurônios. Qualquer alteração neste sistema durante o desenvolvimento pode ter implicações importantes para o desenvolvimento neural posterior. Vários estudos observaram mudanças na seletividade de alvos pós-sinápticos, diferenciação de axônios em desenvolvimento e interrupção da posição no ECS em fetos de animais que foram expostos ao THC no útero. Essas alterações do sistema nervoso central podem potencialmente apontar para mudanças no neurodesenvolvimento de longo prazo em crianças nascidas de mães que usaram cannabis durante a gravidez. No entanto, embora os estudos em animais sejam capazes de relatar os níveis de dosagem exatos, os modelos animais de uso pré-natal de canabinóides muitas vezes não refletem com precisão o uso humano.

Embora alguns efeitos prejudiciais para o feto após o uso pré-natal de cannabis tenham sido observados em modelos animais e em estudos humanos, permanece a questão mecanicista sobre o que está causando essas mudanças. Alguns estudos propuseram a reprogramação epigenética que pode ocorrer nas mães e nos bebês após o uso pré-natal de cannabis. Estudos anteriores se concentraram nos efeitos do uso pré-natal de cannabis, aumentando a probabilidade de abuso de substâncias nas crianças mais tarde na vida e encontraram correlações positivas com a metilação do DNA e a modificação das histonas nesses casos. Além disso, foi demonstrado que o uso paterno de cannabis altera a metilação do DNA no esperma de ratos e humanos, o que também pode ter implicações importantes para o desenvolvimento. No entanto, até o momento, não houve nenhum estudo correlacionando alterações epigenéticas e alterações do neurodesenvolvimento em bebês expostos pré-natalmente à cannabis.

Além disso, muitos dos estudos humanos anteriores foram realizados em uma época em que o teor de THC na maconha não era tão alto quanto no mercado atual, o que poderia ter grandes implicações para os níveis reais de exposição no feto. Os estudos iniciais que avaliaram os efeitos do uso pré-natal de cannabis nos resultados fetais foram realizados no início dos anos 1990, numa época em que a potência média de THC na maconha apreendida nos Estados Unidos era de aproximadamente 4%. A potência relatada mais recentemente do material vegetal ilícito de cannabis apreendido é de aproximadamente 12%. Além disso, a proporção de conteúdo de THC psicoativo para conteúdo de canabidiol não psicoativo aumentou de aproximadamente 14 para 80 entre 1995 e 2014. Esses fatores sugerem a necessidade de estudos mais atualizados que examinem os efeitos dos atuais níveis de alta potência da exposição fetal à cannabis, pois um aumento na potência pode ter efeitos maiores no feto em desenvolvimento.

Embora tenha havido alguns estudos anteriores medindo especificamente os efeitos da exposição fetal ao THC, não houve estudos até o momento que tenham avaliado os efeitos da exposição ao CBD no feto em desenvolvimento. O CBD (também conhecido como cânhamo) supostamente carece de componentes psicoativos de THC, tornando-o legal, amplamente disponível e geralmente considerado seguro. O CBD é apresentado como um tratamento para várias condições, incluindo depressão, ansiedade, dor e câncer. Esses fatores, além de fortes campanhas de marketing, provavelmente causaram um aumento no uso pré-natal de CBD nos últimos anos. Um estudo recente realizado em camundongos descobriu que o CBD ativa uma grande variedade de enzimas CYPP450. Embora esses dados sejam preliminares, a ativação do CYPP450 levanta a preocupação com as interações medicamentosas e sugere que a atividade biológica do CBD não é totalmente compreendida. No entanto, não há estudos publicados avaliando os efeitos do uso pré-natal de CBD nos resultados fetais ou no neurodesenvolvimento. Além disso, muitos produtos de CBD demonstraram conter concentrações variadas de CBD ou estão contaminados com canabinóides sintéticos (por exemplo, K2, "tempero") ou THC. Os investigadores estabelecerão a composição exata dos produtos que as mulheres grávidas estão tomando para avaliar adequadamente os níveis de exposição potencial no feto em desenvolvimento. Os investigadores irão, então, correlacionar essa exposição com os resultados do neurodesenvolvimento.