GEPおよびNETにおけるカボザンチニブとランレオチドの組み合わせの安全性と活性を評価することを目的とした試験 (LOLA)

包含基準:

• 通常の医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面によるインフォームドコンセントが得られていること。ただし、同意は、将来の医療を損なうことなくいつでも対象者によって取り消される可能性があることを理解した上で;
• 切除不能、進行性または転移性神経内分泌の高分化 GEP-NET (膵臓 NET (G2-G3)、小腸 NET、胃 NET、直腸 NET) の患者で、Ki67 10%。
• -切除不能、進行性または転移性神経内分泌の高分化型胸部NET（定型および非定型肺NET、胸腺NET）の患者
• 切除不能、進行性または転移性の神経内分泌を有する患者は、Ki67 10% で、よく分化した未知の原発性 NET を有する。
• -RECIST v1.1によって進行性として文書化された局所進行性または転移性疾患。 ベースライン時およびベースライン前の12か月以内にCTスキャンまたはMRIで。
• 治癒を目的とした手術に適さない疾患;
• -RECIST v1.1によるさらなる評価のための少なくとも1つの測定可能な標的病変の存在;
• 18歳以上;
• -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1（付録Iを参照）
• Octreoscan および/または陽電子放出断層撮影法 (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) SSTR2 陽性および/または免疫組織化学 (IHC)
• 進行性GEP、胸部および原因不明のNETは、未治療の患者、または転移性疾患に対して最大1つの以前の全身レジメン（生物学的療法、化学療法、またはPRRTを含むソマトスタチン類似体）を受けた患者に限定されます。
• 以前の PRRT 療法は、登録の少なくとも 6 か月前に完了する必要があります。
• ソマトスタチン類似体、生物学的療法、免疫療法、化学療法、悪性腫瘍の治験薬、および/または放射線による前治療は、登録の少なくとも28日前に完了する必要があります。
• 肝動脈塞栓術（無刺激塞栓術、化学塞栓術、および選択的内部放射線療法を含む）または切除療法による前治療は、登録の少なくとも28日前に完了する必要があります。
• カボザンチニブまたはランレオチドによる前治療は許可されていません。
• -患者は、国立がん研究所（NCI）CTCAE、バージョン5.0、グレード1以下への以前の治療（脱毛症および疲労を除く）の毒性効果を解決する必要があります
• -患者は、登録の少なくとも2か月前に大手術を完了し、登録の少なくとも28日前に小手術（単純な抜歯を含む）を完了している必要があります。大手術からの完全な創傷治癒は、登録の少なくとも1か月前に発生している必要があり、小手術からの完全な創傷治癒は、登録の少なくとも7日前に発生している必要があります
• 非機能性腫瘍;
• 以下の臨床検査所見のすべて：
• ヘモグロビン > 9 g/dL (5.6 mmol/L)
• 白血球数 (WBC) > 2,000/mm3
• 好中球 > 1,500/mm3
• 血小板 > 100,000/mm3
• 肝酵素 (AST または ALT) < 3 x ULN (肝転移が存在する場合は < 5 x ULN)
• -総ビリルビン<1.5 x ULN（総ビリルビン<3.0 mg / dLを持つことができるギルバート症候群の被験者を除く）

• -次の検査基準を満たすことに基づく、適切な腎機能：

  1. -血清クレアチニン≤1.5×正常上限（ULN）またはCockcroft-Gault方程式を使用した計算クレアチニンクリアランス≥40 mL / min：（140 - 年齢）×体重（kg）/（血清クレアチニン×72 [mg / dL]）男性用。 （女性は0.85倍）
  2. 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol) または 24 時間尿タンパク < 1 g
• -リパーゼ < 2.0 x 正常上限であり、膵炎の放射線学的または臨床的証拠がない
• プロトロンビン時間 - 国際正規化比/部分トロンボプラスチン時間 (PT/PTT) ≤ 1.5 x 正常上限。
• カボザンチニブおよびランレオチドによる治療を開始する前に収集された代表的なホルマリン固定パラフィン包埋フラクショナル フォッカー プランク方程式 (FFPE) 腫瘍標本の入手可能性。これにより、NET の確定診断が可能になります (アーカイブ標本には、候補バイオマーカーの状態を有効にするために十分な生存腫瘍組織が含まれている必要があります)。 ; 標本は、厚さ 3 ミクロンの組織ブロックまたは少なくとも 10 個の未染色の連続切片で構成されている場合があります; コア針生検標本の場合、評価のために少なくとも 2 つのコアが利用可能でなければなりません)
• -出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません
• 性的に活発な妊娠可能な対象者とそのパートナーは、避妊の成功率が年間 1% 未満である医学的に認められた避妊方法を使用することに同意する必要があります (例: バリア法、男性用コンドームまたは殺精子ジェル付き女性用コンドーム、子宮内器具、外科的男性または女性の不妊手術を含む) ) 試験中および試験治療の最終投与後 4 か月間
• -女性の被験者は次のいずれかです：スクリーニング訪問の少なくとも1年前の閉経後、または外科的に不妊化されている、または許容される避妊方法（すなわち、ホルモン避妊薬、子宮内器具、殺精子剤を含む横隔膜、殺精子剤、または禁欲）研究期間中。
• 男性被験者は、外科的に滅菌された場合でも（すなわち、精管切除後の状態）、カボザンチニブの最終投与後4か月までの研究治療期間全体を通して、許容される避妊方法を使用することに同意します。
• -患者は治療とフォローアップのためにアクセスできる必要があり、研究の要件を順守する意思と能力が必要です

除外基準:

• -未分化、低分化GEP-NET、胸部または未知のプライマリNETの患者。
• 進行疾患に対する以前の治療 > 1 ライン;医学的補助療法は、研究に参加する少なくとも6か月前に中止されている必要があります。
• -月あたり120 mg以上のランレオチドの用量による以前の治療;
• カボザンチニブによる前治療;
• -他のチロシンキナーゼ阻害剤または抗VEGF血管新生阻害剤による前治療は許可されています。 エベロリムスなどの非 VEGF 標的血管新生阻害剤による前治療は許可されます。
• -エベロリムスまたはチロシンキナーゼ阻害剤または抗VEGF血管新生阻害剤の治療を中止した患者 研究開始前の4週間未満;
• -インターフェロンによる併用治療を受けている患者;
• -以前に化学療法、局所領域療法（化学塞栓術など）またはインターフェロンで治療された患者で、研究開始前の最後の投与が4週間未満であるか、毒性が研究開始時にグレード1以下に解決されていない;
• -最後の投与が研究に含める前の6か月未満のPRRT療法、または毒性が研究の開始時にグレード1以下に解決されていない;
• 適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、または子宮頸部の上皮内がんを除いて、過去5年以内に2番目の悪性腫瘍の診断;
• -過去6か月以内の次の心血管疾患のいずれか1つ以上の病歴：心臓血管形成術またはステント留置術、心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植手術、症候性末梢血管疾患、クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全。ニューヨーク心臓協会 (NYHA は付録 II を参照);
• QT 間隔の延長: カボザンチニブは、QT 間隔延長の既往のある患者、抗不整脈薬を服用している患者、または関連する既存の心疾患、徐脈、または電解質障害 (例えば、低カリウム血症、 QT延長症候群)。 登録前 28 日以内に Fridericia 式 (QTcF) 500 ms で計算された補正 QT 間隔が表示されます。 ベースライン QTcF 500 ms の被験者のみが試験に適格です。

注: 最初の ECG で QTcF が 500 ミリ秒を超えていた場合は、合計 3 つの ECG を実行する必要がありました。 QTcF のこれらの 3 つの連続した結果の平均が ≤ 500 ms である場合、被験者はこの点で適格性を満たしました。

• 動脈瘤および動脈解離の病歴。 高血圧の有無にかかわらず、患者における VEGF 経路阻害剤の使用は、動脈瘤および/または動脈解離の形成に有利に働く可能性があります。 カボザンチニブを開始する前に、高血圧や動脈瘤の既往などの危険因子を持つ患者では、このリスクを慎重に考慮する必要があります。
• コントロール不良の高血圧 [収縮期血圧 (SBP) が 140 mmHg 以上または拡張期血圧 (DBP) が水銀柱 90 ミリメートル (mmHg) 以上と定義];
• 一過性脳虚血発作（TIA）を含む脳血管障害の病歴、血栓塞栓症（肺塞栓症を含む）の病歴、または過去6か月以内の未治療の深部静脈血栓症（DVT）。 注：少なくとも6週間治療用抗凝固剤で治療された最近のDVTの被験者は適格です。
• 経口抗凝固剤による治療用量での併用抗凝固療法（例： ワルファリン、直接トロンビンおよび因子 10a 阻害剤) または血小板阻害剤 (例: クロピドグレル);
• 研究に参加する前の28日以内の大手術または外傷;治癒していない傷、骨折、または潰瘍の存在 (カテーテル留置などの処置は大手術とは見なされません)。
• -放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患であり、研究開始前の少なくとも3か月間安定している。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、組み入れ時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。
• 吸入ステロイドを除いて、10 mg/日のメチルプレドニゾロン相当量を超える用量のコルチコステロイドによる慢性治療は避ける必要があります。
• -研究治療の初回投与前6か月以内の活動性出血または出血素因および/または臨床的に重要な消化管出血の証拠;肺出血および腫瘍が主要な血管に浸潤または包囲している患者の場合は 3 か月。
• 穿孔または瘻孔形成のリスクが高い消化管疾患の患者;
• 登録前2ヶ月以内の大手術。 大手術からの完全な治癒は、登録の1か月前に発生している必要があります。 軽微な手術（単純切除、抜歯など）からの完全治癒は、登録の少なくとも7日前に行われている必要があります。 -以前の手術による臨床的に関連する合併症のある被験者は適格ではありません
• 以前の放射線療法による臨床的に関連する進行中の合併症を有する被験者
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患の陽性検査;
• 複雑で症候性の未治療の胆管結石症の患者;
• -被験者の安全、インフォームドコンセントの提供、または研究手順の順守を妨げる可能性のある深刻なおよび/または不安定な既存の医学的、精神医学的、またはその他の状態;
• -次の抗がん療法のいずれかによる以前または進行中の治療（アジュバント療法を除く）：化学療法、免疫療法、標的療法、治験療法またはホルモン療法 28日以内または薬物の5半減期（いずれか長い方）カボザンチニブとランレオチドの初回投与。
• 錠剤を飲み込めない;
• ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース - ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題.
• -治験薬および/または治験治療製剤の賦形剤に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症;
• CYP3A4の強力な阻害剤の併用（すなわち プロトコルのセッション 4.5 で報告された情報)