GEP 및 NET에서 카보잔티닙과 란레오타이드 조합의 안전성 및 활성을 평가하기 위한 시험 (LOLA)

포함 기준:

• 미래의 의료를 침해하지 않고 피험자가 언제든지 동의를 철회할 수 있다는 이해와 함께 정상적인 의료의 일부가 아닌 연구 관련 절차를 수행하기 전에 얻은 자발적인 서면 동의서;
• Ki67 10%로 GEP-NET(췌장 NET(G2-G3), 소장 NET, 위 NET, 직장 NET)이 잘 분화된 절제불가능, 진행성 또는 전이성 신경내분비 환자.
• 절제불가능, 진행성 또는 전이성 신경내분비계 잘 분화된 흉부 NET(정형 및 비정형 폐 NET, 흉선 NET) 환자
• Ki67이 10%인 절제 불가능, 진행성 또는 전이성 신경내분비계 잘 분화된 알려지지 않은 1차 NET을 가진 환자.
• RECIST v1.1에 의해 진행성으로 기록된 국소 진행성 또는 전이성 질환. 기준선에서 그리고 기준선 이전 12개월 이내에 CT 스캔 또는 MRI에서.
• 치료 의도가 있는 수술이 불가능한 질병;
• RECIST v1.1에 따른 추가 평가를 위한 적어도 하나의 측정 가능한 표적 병변의 존재;
• 연령 ≥18세;
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1(부록 I 참조)
• SSTR2에 대한 Octreoscan 및/또는 양전자 방출 단층촬영(PET) 68 Gallium-Dotatoc(68Ga) 양성 및/또는 면역조직화학(IHC);
• 진행된 GEP, 치료 경험이 없는 환자 또는 전이성 질환(생물학적 요법, 화학요법 또는 PRRT를 포함한 소마토스타틴 유사체)에 대해 최대 1회의 사전 전신 요법을 받은 환자로 제한되는 흉부 및 원인 불명의 NET;
• 이전 PRRT 치료는 등록 최소 6개월 전에 완료되어야 합니다.
• 소마토스타틴 유사체, 생물학적 요법, 면역요법, 화학요법, 악성종양에 대한 연구용 제제 및/또는 방사선을 사용한 선행 치료는 등록 최소 28일 전에 완료되어야 합니다.
• 간동맥 색전술(단순한 색전술, 화학색전술 및 선택적 내부 방사선 요법 포함) 또는 절제 요법을 통한 선행 치료는 등록 최소 28일 전에 완료되어야 합니다.
• 카보잔티닙 또는 란레오타이드로의 사전 치료는 허용되지 않습니다.
• 환자는 국립 암 연구소(NCI) CTCAE, 버전 5.0, 등급 1 이하에 대한 이전 치료(탈모증 및 피로 제외)의 독성 효과에 대한 해결책을 가지고 있어야 합니다.
• 환자는 등록 최소 2개월 전에 대수술을 완료하고 등록 최소 28일 전에 경미한 수술(복잡하지 않은 발치 포함)을 완료해야 합니다. 대수술로 인한 완전한 상처 치유는 등록 최소 1개월 전에 발생해야 하며, 경미한 수술로 인한 완전한 상처 치유는 등록 최소 7일 전에 발생해야 합니다.
• 기능하지 않는 종양;
• 다음 실험실 테스트 결과 모두:
• 헤모글로빈 > 9g/dL(5.6mmol/L)
• 백혈구 수(WBC) > 2,000/mm3
• 호중구 > 1,500/mm3
• 혈소판 > 100,000/mm3
• 간 효소(AST 또는 ALT) < 3 x ULN(간 전이가 있는 경우 < 5 x ULN)
• 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL을 가질 수 있는 길버트 증후군 대상자는 제외)

• 다음 실험실 기준을 충족하는 경우 적절한 신장 기능:

  1. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5' 정상 상한(ULN) 또는 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 40mL/분: (140 - 연령) × 체중(kg)/(혈청 크레아티닌 × 72[mg/dL]) 남성의 경우. (여성의 경우 0.85배)
  2. 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1mg/mg(≤ 113.1mg/mmol) 또는 24시간 소변 단백질 < 1g
• 리파아제 < 2.0 x 정상 상한치 및 췌장염의 방사선학적 또는 임상적 증거 없음
• 프로트롬빈 시간 - 국제 표준화 비율/부분 트롬보플라스틴 시간(PT/PTT) ≤ 1.5 x 정상 상한.
• NET의 확실한 진단을 가능하게 하는 카보잔티닙 및 란레오티드로 치료를 시작하기 전에 수집된 대표적인 포르말린 고정 파라핀 내장 분수 Fokker-Planck 방정식(FFPE) 종양 표본의 가용성(보관 표본은 후보 바이오마커 상태를 가능하게 하는 적절한 생존 종양 조직을 포함해야 함) ; 표본은 조직 블록 또는 두께가 3미크론인 최소 10개의 염색되지 않은 연속 섹션으로 구성될 수 있습니다. 코어 바늘 생검 표본의 경우 평가를 위해 최소 2개의 코어를 사용할 수 있어야 합니다.
• 가임 여성 피험자는 스크리닝 시 임신하지 않아야 합니다.
• 성적으로 활동적인 가임 피험자와 그 파트너는 매년 1% 미만의 실패율로 의학적으로 허용되는 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다(예: 남성용 콘돔 또는 살정제 젤이 포함된 여성용 콘돔, 자궁 내 장치, 수술용 남성 또는 여성 살균을 포함하는 장벽 방법). ) 연구 기간 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 4개월 동안
• 여성 피험자는 스크리닝 방문 전 최소 1년 동안 폐경 후이거나 외과적으로 불임이거나 허용 가능한 피임 방법(즉, 호르몬 피임제, 자궁 내 장치, 살정제 포함 다이어프램, 살정제 또는 금욕) 연구 기간 동안.
• 남성 피험자는 외과적으로 불임 처리(즉, 정관 절제술 후 상태)하더라도 전체 연구 치료 기간 동안 카보잔티닙의 마지막 투여 후 4개월까지 수용 가능한 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다.
• 환자는 치료 및 후속 조치를 위해 접근할 수 있어야 할 뿐만 아니라 연구 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.

제외 기준:

• 미분화, 미분화 GEP-NET, 흉부 또는 알려지지 않은 기본 NET 환자;
• 진행성 질환에 대한 이전 요법 > 1 라인; 모든 의학적 보조 치료는 연구에 참여하기 최소 6개월 전에 중단되어야 합니다.
• 란레오타이드 1개월당 120mg 이상의 용량으로 사전 치료;
• 카보잔티닙으로 사전 치료;
• 다른 티로신 키나아제 억제제 또는 항-VEGF 혈관신생 억제제를 사용한 사전 치료가 허용됩니다. Everolimus와 같은 비 VEGF 표적 혈관신생 억제제를 사용한 사전 치료가 허용됩니다.
• 연구 시작 전 4주 이내에 Everolimus 또는 티로신 키나아제 억제제 또는 항-VEGF 혈관신생 억제제 치료를 중단한 환자;
• 인터페론과 병용 치료를 받는 환자;
• 연구 시작 전 4주 미만에 마지막 투여로 화학요법, 국소 국소 요법(예: 화학색전술) 또는 인터페론으로 이전에 치료를 받았거나 독성이 연구 시작 시 1등급 이하로 해결되지 않은 환자;
• 연구에 포함되기 전 6개월 미만의 마지막 투여 또는 연구 시작 시 독성이 1등급 이하로 해결되지 않은 PRRT 요법;
• 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암 또는 자궁경부의 상피내 암종을 제외하고 지난 5년 이내에 모든 두 번째 악성 종양의 진단;
• 지난 6개월 이내에 다음 심혈관 질환 중 하나 이상의 병력: 심장 혈관 성형술 또는 스텐트 삽입술, 심근 경색증, 불안정 협심증, 관상 동맥 우회 이식 수술, 증상이 있는 말초 혈관 질환, 다음에 의해 정의된 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전 뉴욕심장협회(NYHA는 부록 II 참조);
• QT 간격 연장: 카보잔티닙은 QT 간격 연장 병력이 있는 환자, 항부정맥제를 복용 중인 환자 또는 기존에 관련된 심장 질환, 서맥 또는 전해질 장애(예: 저칼륨혈증, 긴 QT 증후군). 등록 전 28일 이내에 Fridericia 공식(QTcF) 500ms로 계산한 수정된 QT 간격을 표시해야 합니다. 기준 QTcF가 500ms인 피험자만이 연구에 적합합니다.

참고: 첫 번째 ECG에서 QTcF가 > 500ms인 경우 총 3개의 ECG를 수행해야 했습니다. QTcF에 대한 이러한 3개의 연속 결과의 평균이 ≤ 500ms인 경우 대상자는 이와 관련하여 적격성을 충족했습니다.

• 동맥류 및 동맥 박리의 병력. 고혈압이 있거나 없는 환자에서 VEGF 경로 억제제의 사용은 동맥류 및/또는 동맥 박리의 형성에 유리할 수 있습니다. 카보잔티닙을 시작하기 전에 고혈압 또는 동맥류 병력과 같은 위험 요인이 있는 환자에서 이 위험을 신중하게 고려해야 합니다.
• 잘 조절되지 않는 고혈압[수은주 90밀리미터(mmHg) 이상의 이완기 혈압(DBP) 또는 수축기 혈압(SBP) ≥140mmHg으로 정의];
• 지난 6개월 이내에 일과성 허혈 발작(TIA), 혈전색전증(폐색전증 포함) 또는 치료되지 않은 심부 정맥 혈전증(DVT)을 포함한 뇌혈관 사고의 병력. 참고: 최소 6주 동안 치료용 항응고제로 치료를 받은 최근 DVT 환자가 적합합니다.
• 경구용 항응고제(예. 와파린, 직접 트롬빈 및 인자 10a 억제제) 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐);
• 연구 시작 전 28일 이내의 대수술 또는 외상; 치유되지 않는 상처, 골절 또는 궤양의 존재(카테터 배치와 같은 절차는 대수술로 간주되지 않음)
• 방사선 요법 및/또는 수술(방사선 수술 포함)로 적절하게 치료되지 않고 연구 시작 전 최소 3개월 동안 안정되지 않은 알려진 뇌 전이 또는 두개골 경막외 질환. 적격 피험자는 포함 시점에 신경학적으로 무증상이고 코르티코스테로이드 치료를 받지 않아야 합니다.
• 흡입용 스테로이드를 제외하고 10 mg/day methylprednisolone equivalent를 초과하는 용량의 코르티코스테로이드를 사용한 만성 치료는 피해야 합니다.
• 활동성 출혈의 증거 또는 출혈 체질 및/또는 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 유의한 위장관 출혈; 폐출혈 및 종양이 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 환자의 경우 3개월;
• 천공 또는 누공 형성 위험이 높은 위장 장애 환자;
• 등록 전 2개월 이내 대수술. 대수술로 인한 완전한 치유는 등록 1개월 전에 이루어져야 합니다. 경미한 수술(예: 단순 절제, 발치)로 인한 완전한 치유는 등록 최소 7일 전에 발생해야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병에 대한 양성 검사;
• 담관의 복잡하고 증상이 있는 치료되지 않은 결석 환자;
• 피험자의 안전, 정보에 입각한 동의 제공 또는 연구 절차 준수를 방해할 수 있는 심각하고/하거나 불안정한 기존의 의학적, 정신과적 또는 기타 상태;
• 다음 항암 요법 중 하나를 사용한 이전 또는 진행 중인 치료(보조 요법 제외): 화학 요법, 면역 요법, 표적 요법, 조사 요법 또는 호르몬 요법. 카보잔티닙 + 란레오타이드의 첫 번째 용량;
• 정제를 삼킬 수 없음;
• 갈락토오스 불내성, Lapp 락타아제 결핍 또는 포도당-갈락토오스 흡수 장애의 드문 유전 문제.
• 연구 약물 및/또는 연구 치료 제제의 부형제에 대해 이전에 확인된 알레르기 또는 과민성;
• CYP3A4의 강력한 억제제(즉, 프로토콜의 세션 4.5에 보고된 정보)