A Cabozantinib Plus Lanreotide kombináció biztonságosságának és aktivitásának felmérésére irányuló kísérlet a GEP-ben és a NET-ben (LOLA)

Bevételi kritériumok:

• önkéntes írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezés, amelyet bármely, a normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt megszerzett, azzal a feltétellel, hogy az alany a hozzájárulását a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül bármikor visszavonhatja;
• Nem reszekálható, előrehaladott vagy metasztatikus neuroendokrin jól differenciált GEP-NET (pancreas NET (G2-G3), vékonybél NET, gyomor NET, rectum NET) betegek Ki67 10%-kal.
• Nem reszekálható, előrehaladott vagy metasztatikus neuroendokrin jól differenciált mellkasi NET-ben szenvedő betegek (tipikus és atipikus tüdő NET, thymus NET)
• Nem reszekálható, előrehaladott vagy metasztatikus neuroendokrin jól differenciált, ismeretlen elsődleges NET-ben szenvedő betegek Ki67 10%-kal.
• Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség, amelyet progresszívként dokumentált a RECIST v1.1. CT-vizsgálaton vagy MRI-n a kiinduláskor és a kiindulás előtti 12 hónapon belül.
• olyan betegség, amely nem kezelhető gyógyító szándékkal;
• legalább egy mérhető céllézió jelenléte a RECIST v1.1 szerinti további értékeléshez;
• életkor ≥18 év;
• keleti szövetkezeti onkológiai csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 (lásd I. FÜGGELÉK)
• Octreoscan és/vagy pozitronemissziós tomográfia (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) pozitív és/vagy immunhisztokémia (IHC) az SSTR2-hez;
• előrehaladott GEP, mellkasi és ismeretlen eredetű NET olyan betegekre korlátozódik, akik még nem kezeltek, vagy akik korábban legfeljebb 1 szisztémás kezelésben részesültek metasztatikus betegség miatt (biológiai terápia, kemoterápia vagy szomatosztatin analógok, beleértve a PRRT-t is);
• Az előzetes PRRT-terápiát legalább 6 hónappal a beiratkozás előtt be kell fejezni;
• A szomatosztatin analógokkal, biológiai terápiával, immunterápiával, kemoterápiával, rosszindulatú daganatok kivizsgálására szolgáló szerrel és/vagy sugárkezeléssel végzett előzetes kezelést legalább 28 nappal a regisztráció előtt be kell fejezni;
• A májartéria embolizációval (beleértve a nyájas embolizációt, a kemoembolizációt és a szelektív belső sugárterápiát) vagy az ablatív terápiákat a regisztráció előtt legalább 28 nappal el kell végezni;
• Előzetes kabozantinib- vagy lanreotid-kezelés nem megengedett;
• A betegeknek meg kell szüntetniük a korábbi terápia bármely toxikus hatását (kivéve az alopeciát és a fáradtságot) a National Cancer Institute (NCI) CTCAE 5.0-s verziójával, 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú
• A betegeknek minden nagyobb műtétet legalább két hónappal a regisztrációt megelőzően, és minden kisebb műtétet (beleértve a szövődménymentes foghúzást is) legalább 28 nappal a regisztráció előtt be kell fejezniük; a nagyobb műtétből származó teljes sebgyógyulásnak legalább 1 hónappal a regisztráció előtt, és a kisebb műtétből származó teljes sebgyógyulásnak legalább 7 nappal a regisztráció előtt meg kell történnie
• Nem működő daganatok;
• az összes alábbi laboratóriumi vizsgálati eredmény:
• Hemoglobin > 9 g/dl (5,6 mmol/L)
• Fehérvérsejtszám (WBC) > 2000/mm3
• Neutrophilek > 1500/mm3
• Vérlemezkék > 100 000/mm3
• májenzimek (AST vagy ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen)
• Összes bilirubin < 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin értéke < 3,0 mg/dl)

• Megfelelő veseműködés a következő laboratóriumi kritériumok teljesítése alapján:

  1. A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 cm a normál felső határa (ULN) vagy számított kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján: (140 - életkor) × testtömeg (kg)/(szérum kreatinin × 72 [mg/dL]) hímek számára. (Nőknél szorozva 0,85-tel)
  2. A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) vagy 24 órás vizeletfehérje < 1 g
• Lipáz a normálérték felső határának 2,0-szerese, és nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka
• protrombin idő – nemzetközi normalizált arány/parciális tromboplasztin idő (PT/PTT) ≤ 1,5-szerese a normál felső határának.
• Reprezentatív formalin-fixált paraffinba ágyazott frakcionált Fokker-Planck-egyenlet (FFPE) tumorminta elérhetősége a kabozantinib- és lanreotid-kezelés megkezdése előtt, amely lehetővé teszi a NET végleges diagnosztizálását (az archív mintának megfelelő életképes daganatszövetet kell tartalmaznia, hogy lehetővé tegye a jelölt biomarkerek állapotát ; a minta állhat egy szövetblokkból vagy legalább 10, 3 mikron vastagságú, festetlen sorozatmetszetből; a magtű-biopsziás mintákhoz legalább két magnak kell rendelkezésre állnia az értékeléshez)
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor
• A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, amelyek sikertelensége évente kevesebb, mint 1% (pl. barrier módszerek, beleértve a férfi óvszert vagy női óvszert spermicid géllel, méhen belüli eszközöket, sebészeti férfi vagy női sterilizálást ) a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig
• A női alany vagy: a szűrővizsgálat előtt legalább egy évig posztmenopauzában van, vagy műtétileg sterilizált, vagy hajlandó elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni (pl. hormonális fogamzásgátló, méhen belüli eszköz, spermiciddel ellátott rekeszizom, óvszer spermicid vagy absztinencia) a vizsgálat időtartama alatt.
• A férfi alany, még akkor is, ha műtétileg sterilizálták (azaz állapot posztvazektómia), beleegyezik abba, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazzon a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt a kabozantinib utolsó adagját követő 4 hónapig.
• A betegeknek hozzáférhetőnek kell lenniük a kezeléshez és a nyomon követéshez, valamint hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a vizsgálat követelményeinek.

Kizárási kritériumok:

• Differenciálatlan, rosszul differenciált GEP-NET, mellkasi vagy ismeretlen elsődleges NET betegek;
• Előrehaladott betegség korábbi terápiája > 1 sor; minden orvosi adjuváns kezelést le kell állítani legalább hat hónappal a vizsgálat megkezdése előtt;
• Havi 120 mg vagy annál nagyobb dózisú lanreotid előzetes kezelés;
• előzetes kabozantinib kezelés;
• Bármilyen más tirozin-kináz inhibitorral vagy anti-VEGF angiogén inhibitorral történő előzetes kezelés megengedett. A nem VEGF-célzott angiogén inhibitorokkal, például az everolimusszal végzett előzetes kezelés megengedett;
• Azok a betegek, akik a vizsgálat megkezdése előtt kevesebb mint 4 héttel abbahagyták az everolimusz- vagy tirozin-kináz-gátlókkal vagy anti-VEGF-gátlókkal végzett kezelést;
• Interferonnal egyidejűleg kezelt betegek;
• Olyan betegek, akiket korábban kemoterápiával, lokális regionális terápiával (pl. kemoembolizáció) vagy interferonnal kezeltek, és a vizsgálat kezdete előtt kevesebb mint 4 héttel utoljára adták be, vagy akiknél a toxicitás a vizsgálat kezdetekor nem szűnt meg 1-es fokozatban;
• PRRT-terápia, amelynek utolsó beadása a vizsgálatba való bevonást megelőzően kevesebb mint 6 hónappal történt, vagy a toxicitás a vizsgálat kezdetekor nem szűnt meg 1-es fokozatnál kisebb vagy egyenlő mértékben;
• bármely második rosszindulatú daganat diagnosztizálása az elmúlt 5 évben, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, illetve a méhnyak in situ karcinómáját;
• az elmúlt 6 hónapban a következő szív- és érrendszeri állapotok közül egy vagy több anamnézisében szerepelt: szív angioplasztika vagy stentelés, szívinfarktus, instabil angina, koszorúér bypass műtét, tünetekkel járó perifériás érbetegség, III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, a definíció szerint a New York Heart Association (NYHA lásd a II. függeléket);
• a QT-szakasz megnyúlása: A kabozantinibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében QT-szakasz megnyúlás szerepel, olyan betegeknél, akik antiarrhythmiás szert szednek, vagy olyan betegeknél, akiknél már fennálló szívbetegség, bradycardia vagy elektrolit-zavarok (pl. hypokaliemia, családi anamnézisben szenvednek). hosszú QT-szindróma). Meg kell jeleníteni a Fridericia képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervallumot, 500 ms a regisztráció előtti 28 napon belül. Csak az 500 ms-os kiindulási QTcF-értékkel rendelkező alanyok vehetnek részt a vizsgálatban.

Megjegyzés: Ha a QTcF > 500 ms volt az első EKG-n, összesen 3 EKG-t kellett elvégezni. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤ 500 ms volt, az alany e tekintetben megfelelt a jogosultságnak.

• aneurizmák és artériás disszekciók anamnézisében. A VEGF-út gátlók alkalmazása magas vérnyomásban szenvedő vagy nem szenvedő betegeknél elősegítheti az aneurizmák és/vagy artériás disszekció kialakulását. A kabozantinib kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell olyan betegeknél, akiknél olyan kockázati tényezők állnak fenn, mint a magas vérnyomás vagy a kórtörténetben szereplő aneurizma.
• rosszul kontrollált magas vérnyomás [a definíció szerint: szisztolés vérnyomás (SBP) ≥140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 90 higanymilliméter (Hgmm)];
• cerebrovaszkuláris balesetek anamnézisében, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA), thromboemboliás eseményeket (beleértve a tüdőembóliát) vagy kezeletlen mélyvénás trombózist (DVT) az elmúlt 6 hónapban. Megjegyzés: A közelmúltban MVT-ben szenvedő alanyok, akiket legalább 6 hétig terápiás véralvadásgátló szerekkel kezeltek, jogosultak;
• egyidejű antikoaguláns kezelés terápiás dózisokban orális antikoagulánsokkal (pl. Warfarin, direkt trombin és 10a faktor inhibitorok) vagy vérlemezke-gátlók (pl. klopidogrél);
• súlyos műtét vagy trauma a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül; nem gyógyuló seb, törés vagy fekély jelenléte (az olyan eljárások, mint a katéter behelyezése, nem számítanak nagy műtétnek);
• ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és a vizsgálat megkezdése előtt legalább 3 hónapig stabil. A jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid kezelés nélkül kell lenniük a felvétel időpontjában;
• Az inhalációs szteroidok kizárásával kerülni kell a 10 mg/nap metilprednizolon-egyenértéket meghaladó dózisú kortikoszteroidokkal való krónikus kezelést;
• aktív vérzés vagy vérzéses diatézis és/vagy klinikailag szignifikáns GI-vérzés bizonyítéka a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül; 3 hónap tüdővérzés esetén és olyan betegeknél, akiknél daganat támadja meg vagy burkolja be a nagyobb vérereket;
• a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járó GI-rendellenességben szenvedő betegek;
• jelentős műtét a regisztrációt megelőző 2 hónapon belül. A nagyobb műtét utáni teljes gyógyulásnak a regisztráció előtt 1 hónappal meg kell történnie. A kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) teljes gyógyulásának legalább 7 nappal a regisztráció előtt meg kell történnie. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétek klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe
• olyan alanyok, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak a korábbi sugárkezelésből
• pozitív teszt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS) összefüggő betegségre;
• komplikált, tüneti kezeletlen epeutak lithiasisban szenvedő betegek;
• bármely súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai vagy egyéb állapot, amely megzavarhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megadását vagy a vizsgálati eljárások betartását;
• korábbi vagy folyamatban lévő kezelés (kivéve az adjuváns terápiákat) a következő rákellenes terápiák bármelyikével: kemoterápia, immunterápia, célterápiák, vizsgálati terápia vagy hormonterápia 28 napon belül vagy a gyógyszer öt felezési idején belül (amelyik hosszabb) az első adag kabozantinib plusz lanreotid;
• a tabletták lenyelésének képtelensége;
• ritka, örökletes galaktóz intolerancia, Lapp laktáz hiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar.
• korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerkészítményekkel és/vagy a vizsgálati kezelési készítmények segédanyagaival szemben;
• erős CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazása (pl. a protokoll 4.5 szekciójában közölt információk)