Zkouška zaměřená na posouzení bezpečnosti a aktivity kombinace Cabozantinib plus Lanreotid v GEP a NET (LOLA)

Kritéria pro zařazení:

• dobrovolný písemný informovaný souhlas získaný před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může subjekt kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče;
• Pacienti s neresekabilním, pokročilým nebo metastatickým neuroendokrinním dobře diferencovaným GEP-NET (pankreatická NET (G2-G3), NET tenkého střeva, NET žaludku, NET rekta) s Ki67 10 %.
• Pacienti s neresekovatelným, pokročilým nebo metastatickým neuroendokrinním dobře diferencovaným hrudním NET (typický a atypický NET plic, brzlík NET)
• Pacienti s neresekabilním, pokročilým nebo metastatickým neuroendokrinním dobře diferencovaným neznámým primárním NET s Ki67 10 %.
• Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění dokumentované jako progresivní podle RECIST v1.1. na CT nebo MRI na začátku a během 12 měsíců před výchozí hodnotou.
• onemocnění, které není vhodné k chirurgickému zákroku s léčebným záměrem;
• přítomnost alespoň jedné měřitelné cílové léze pro další hodnocení podle RECIST v1.1;
• věk ≥18 let;
• eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) výkonnostní stav 0 nebo 1 (viz PŘÍLOHA I)
• Octreoscan a/nebo pozitronová emisní tomografie (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) pozitivní a/nebo imunohistochemie (IHC) pro SSTR2;
• pokročilý GEP, hrudní a NET neznámého původu omezený na dosud neléčené pacienty nebo kteří podstoupili maximálně 1 předchozí systémový režim pro metastatické onemocnění (biologická léčba, chemoterapie nebo analogy somatostatinu, včetně PRRT);
• Předchozí léčba PRRT musí být dokončena alespoň 6 měsíců před zařazením;
• Předchozí léčba analogy somatostatinu, biologická terapie, imunoterapie, chemoterapie, zkoumaná látka pro malignitu a/nebo ozařování musí být dokončena alespoň 28 dní před registrací;
• Předchozí léčba embolizací jaterních tepen (včetně mírné embolizace, chemoembolizace a selektivní interní radiační terapie) nebo ablativní terapie musí být dokončena alespoň 28 dní před registrací;
• Předchozí léčba cabozantinibem nebo lanreotidem není povolena;
• Pacienti by měli mít vyřešeny jakékoli toxické účinky předchozí léčby (kromě alopecie a únavy) na National Cancer Institute (NCI) CTCAE, verze 5.0, stupeň 1 nebo nižší
• Pacienti musí absolvovat jakýkoli větší chirurgický zákrok alespoň dva měsíce před registrací a jakýkoli menší chirurgický zákrok (včetně nekomplikované extrakce zubů) alespoň 28 dní před registrací; úplné zhojení ran z většího chirurgického zákroku musí proběhnout alespoň 1 měsíc před registrací a úplné zhojení ran z menšího chirurgického zákroku musí proběhnout alespoň 7 dní před registrací
• Nefunkční nádory;
• všechny následující výsledky laboratorních testů:
• Hemoglobin > 9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Počet bílých krvinek (WBC) > 2 000/mm3
• Neutrofily > 1 500/mm3
• Krevní destičky > 100 000/mm3
• jaterní enzymy (AST nebo ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Celkový bilirubin < 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)

• Přiměřená funkce ledvin na základě splnění následujících laboratorních kritérií:

  1. Sérový kreatinin ≤ 1,5 ´ horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice: (140 – věk) × hmotnost (kg)/(sérový kreatinin × 72 [mg/dl]) pro muže. (pro ženy vynásobeno 0,85)
  2. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) nebo protein v moči < 1 g za 24 hodin
• Lipáza < 2,0 x horní hranice normálu a bez radiologických nebo klinických známek pankreatitidy
• protrombinový čas - mezinárodní normalizovaný poměr/ parciální tromboplastinový čas (PT/PTT) ≤ 1,5 x horní hranice normálu.
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru s frakční Fokker-Planckovou rovnicí (FFPE) fixovaného ve formalínu a zalitého do parafínu odebraného před zahájením léčby cabozantinibem a lanreotidem, který umožňuje definitivní diagnózu NET (archivní vzorek musí obsahovat adekvátní životaschopnou nádorovou tkáň, aby byl umožněn stav kandidátských biomarkerů ; vzorek může sestávat z tkáňového bloku nebo alespoň 10 neobarvených sériových řezů o tloušťce 3 mikrony; pro vzorky z biopsie jádrovou jehlou by měla být k vyhodnocení k dispozici alespoň dvě jádra)
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce s mírou selhání < 1 % ročně (např. bariérové ​​metody, včetně mužského nebo ženského kondomu se spermicidním gelem, nitroděložní tělíska, chirurgická mužská nebo ženská sterilizace ) během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby
• Žena je buď: postmenopauzální po dobu alespoň jednoho roku před screeningovou návštěvou, nebo je chirurgicky sterilizována, nebo je ochotna použít přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom s spermicid nebo abstinence) po dobu trvání studie.
• Mužský subjekt, i když je chirurgicky sterilizován (tj. stav postvasektomie), souhlasí s tím, že bude používat přijatelnou metodu antikoncepce během celého studijního období léčby až 4 měsíce po poslední dávce cabozantinibu.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování, stejně jako musí být ochotni a schopni vyhovět požadavkům studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s nediferencovaným, málo diferencovaným GEP-NET, hrudním nebo neznámým primárním NET;
• Předchozí terapie pokročilého onemocnění > 1 řádek; jakákoli lékařská adjuvantní léčba musí být ukončena alespoň šest měsíců před vstupem do studie;
• Předchozí léčba dávkou vyšší nebo rovnou 120 mg lanreotidu za měsíc;
• Předchozí léčba cabozantinibem;
• Předchozí léčba jakýmikoli jinými inhibitory tyrosinkinázy nebo anti-VEGF angiogenními inhibitory je povolena. Je povolena předchozí léčba angiogenními inhibitory necílenými na VEGF, jako je Everolimus;
• Pacienti, kteří ukončili léčbu Everolimusem nebo inhibitory tyrozinkinázy nebo anti-VEGF angiogenními inhibitory méně než 4 týdny před zahájením studie;
• Pacienti se souběžnou léčbou interferonem;
• Pacienti dříve léčení chemoterapií, lokoregionální terapií (např. chemoembolizací) nebo interferonem s posledním podáním méně než 4 týdny před začátkem studie nebo s toxicitou, která se na začátku studie nezměnila na stupeň 1 nižší nebo rovný;
• terapie PRRT s posledním podáním méně než 6 měsíců před zařazením do studie nebo s toxicitou nevyřešenou na nižší nebo rovný 1. stupeň na začátku studie;
• diagnóza jakékoli druhé malignity během posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku;
• anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců: srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny, symptomatické onemocnění periferních cév, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association (NYHA viz příloha II);
• prodloužení QT intervalu: Cabozantinib by měl být používán s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientů užívajících antiarytmika nebo pacientů s relevantním preexistujícím srdečním onemocněním, bradykardií nebo poruchami elektrolytů (např. syndrom dlouhého QT intervalu). Měl by být zobrazen opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) 500 ms během 28 dnů před registrací. Pro studii jsou způsobilí pouze jedinci s výchozí hodnotou QTcF 500 ms.

Poznámka: Pokud bylo QTcF > 500 ms na prvním EKG, měla být provedena celkem 3 EKG. Pokud byl průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt splnil v tomto ohledu způsobilost.

• anamnéza aneuryzmat a arteriálních disekcí. Použití inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez ní může podporovat tvorbu aneuryzmat a/nebo arteriálních disekcí. Před zahájením léčby cabozantinibem musí být toto riziko pečlivě zváženo u pacientů s rizikovými faktory, jako je hypertenze nebo aneuryzma v anamnéze.
• špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 milimetrů rtuti (mmHg)];
• cerebrovaskulární příhody v anamnéze, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), anamnéza tromboembolických příhod (včetně plicní embolie) nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců. Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, které byly léčeny terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilé;
• současná antikoagulační léčba v terapeutických dávkách s perorálním antikoagulantem (např. Warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru 10a) nebo inhibitory krevních destiček (např. clopidogrel);
• velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před vstupem do studie; přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy jako umístění katétru se nepovažují za velký chirurgický zákrok);
• známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 3 měsíců před začátkem studie. Vhodní jedinci musí být v době zařazení neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy;
• S vyloučením inhalačních steroidů je třeba se vyhnout chronické léčbě kortikosteroidy s dávkou vyšší než 10 mg/den ekvivalentu methylprednisolonu;
• důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy a/nebo klinicky významného GI krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby; 3 měsíce pro plicní krvácení a pacienty s nádorem napadajícím nebo obalujícím jakoukoli větší krevní cévu;
• pacienti s poruchami GI spojenými s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle;
• velký chirurgický zákrok do 2 měsíců před registrací. Úplné zhojení po velké operaci musí nastat 1 měsíc před registrací. Úplné zhojení po drobné operaci (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) musí proběhnout alespoň 7 dní před registrací. Subjekty s klinicky relevantními komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné
• subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie
• pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS);
• pacienti s komplikovanou, symptomatickou neléčenou litiázou žlučových cest;
• jakékoli závažné a/nebo nestabilní již existující lékařské, psychiatrické nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, poskytování informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů;
• předchozí nebo probíhající léčba (s výjimkou adjuvantní terapie) kteroukoli z následujících protinádorových terapií: chemoterapie, imunoterapie, cílená terapie, experimentální terapie nebo hormonální terapie během 28 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávka cabozantinibu plus lanreotid;
• neschopnost polykat tablety;
• vzácné dědičné problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
• dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na studovaná léčiva a/nebo jejich pomocné látky ve formulacích studijní léčby;
• současné užívání silného inhibitoru CYP3A4 (tj. informace uvedené v relaci 4.5 protokolu)