Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa i aktywności połączenia kabozantynibu z lanreotydem w GEP i NET (LOLA)

Kryteria przyjęcia:

• dobrowolna pisemna świadoma zgoda uzyskana przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej;
• Pacjenci z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub przerzutowym dobrze zróżnicowanym neuroendokrynnym GEP-NET (NET trzustki (G2-G3), NET jelita cienkiego, NET żołądka, NET odbytnicy) z Ki67 10%.
• Pacjenci z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub przerzutowym dobrze zróżnicowanym neuroendokrynnym NET klatki piersiowej (typowy i nietypowy NET płuca, NET grasicy)
• Pacjenci z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub przerzutowym neuroendokrynnym dobrze zróżnicowanym nieznanym pierwotnym NET z Ki67 10%.
• Miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba udokumentowana jako postępująca według RECIST v1.1. na tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym na początku badania i w ciągu 12 miesięcy przed punktem wyjściowym.
• choroba, której nie można poddać operacji z zamiarem wyleczenia;
• obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany docelowej do dalszej oceny zgodnie z RECIST v1.1;
• wiek ≥18 lat;
• stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (patrz ZAŁĄCZNIK I)
• Octreoscan i/lub pozytronowa tomografia emisyjna (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) dodatni i/lub immunohistochemia (IHC) dla SSTR2;
• zaawansowany GEP, NET klatki piersiowej i nieznanego pochodzenia ograniczony do pacjentów wcześniej nieleczonych lub otrzymujących maksymalnie 1 schemat systemowy choroby przerzutowej (leczenie biologiczne, chemioterapia lub analogi somatostatyny, w tym PRRT);
• Wcześniejsza terapia PRRT musi zostać zakończona co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem;
• Wcześniejsze leczenie analogami somatostatyny, terapia biologiczna, immunoterapia, chemioterapia, badany środek przeciwnowotworowy i/lub radioterapia muszą być zakończone co najmniej 28 dni przed rejestracją;
• Wcześniejsze leczenie za pomocą embolizacji tętnicy wątrobowej (w tym łagodnej embolizacji, chemoembolizacji i selektywnej radioterapii wewnętrznej) lub terapii ablacyjnych musi zostać zakończone co najmniej 28 dni przed rejestracją;
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub lanreotydem jest niedozwolone;
• Pacjenci powinni mieć rozwiązane wszelkie toksyczne skutki wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia i zmęczenia) zgodnie z National Cancer Institute (NCI) CTCAE, wersja 5.0, stopień 1 lub niższy
• Pacjenci muszą mieć ukończoną poważną operację co najmniej dwa miesiące przed rejestracją, a każdą mniejszą operację (w tym nieskomplikowaną ekstrakcję zęba) co najmniej 28 dni przed rejestracją; całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić co najmniej 1 miesiąc przed rejestracją, a całkowite wygojenie rany po drobnej operacji musi nastąpić co najmniej 7 dni przed rejestracją
• Niedziałające guzy;
• wszystkie z następujących wyników badań laboratoryjnych:
• Hemoglobina > 9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Liczba białych krwinek (WBC) > 2000/mm3
• Neutrofile > 1500/mm3
• Płytki krwi > 100 000/mm3
• enzymy wątrobowe (AspAT lub AlAT) < 3 x GGN (< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może wynosić < 3,0 mg/dl)

• Odpowiednia czynność nerek, w oparciu o spełnienie następujących kryteriów laboratoryjnych:

  1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 ´ górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta: (140 - wiek) × masa ciała (kg)/(stężenie kreatyniny w surowicy × 72 [mg/dl]) dla mężczyzn. (Dla kobiet pomnożona przez 0,85)
  2. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin < 1 g
• Lipaza < 2,0 x górna granica normy i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• czas protrombinowy - międzynarodowy współczynnik znormalizowany/czas częściowej tromboplastyny ​​(PT/PTT) ≤ 1,5 x górna granica normy.
• Dostępność reprezentatywnego utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie wycinka nowotworu ułamkowego równania Fokkera-Plancka (FFPE) pobranego przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem i lanreotydem, który umożliwia ostateczne rozpoznanie NET (próbka archiwalna musi zawierać odpowiednią, żywotną tkankę nowotworową, aby umożliwić status biomarkerów kandydujących ; próbka może składać się z bloku tkanki lub co najmniej 10 niebarwionych seryjnych skrawków o grubości 3 mikronów; w przypadku próbek biopsji gruboigłowej do oceny powinny być dostępne co najmniej dwa rdzenie)
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego
• Aktywne seksualnie płodne pacjentki i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie (np. ) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Pacjentka: jest po menopauzie przez co najmniej rok przed wizytą przesiewową lub została wysterylizowana chirurgicznie lub chce stosować akceptowalną metodę antykoncepcji (tj. hormonalny środek antykoncepcyjny, wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywę środek plemnikobójczy lub abstynencja) na czas trwania badania.
• Mężczyzna, nawet jeśli został wysterylizowany chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), zgadza się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały badany okres leczenia przez 4 miesiące po ostatniej dawce kabozantynibu.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji, a także muszą być chętni i zdolni do spełnienia wymagań badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z niezróżnicowaną, słabo zróżnicowaną GEP-NET, piersiową lub nieznaną pierwotną NET;
• Wcześniejsza terapia zaawansowanej choroby > 1 linia; wszelkie medyczne leczenie uzupełniające musi zostać przerwane co najmniej sześć miesięcy przed włączeniem do badania;
• wcześniejsze leczenie lanreotydem w dawce większej lub równej 120 mg na miesiąc;
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem;
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej lub inhibitorami angiogennymi anty-VEGF. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami angiogenezy, które nie są ukierunkowane na VEGF, takimi jak ewerolimus;
• Pacjenci, którzy przerwali leczenie ewerolimusem lub inhibitorami kinazy tyrozynowej lub inhibitorami angiogennymi anty-VEGF mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania;
• Pacjenci z jednoczesnym leczeniem interferonem;
• Pacjenci wcześniej leczeni chemioterapią, terapią miejscowo-regionalną (np. chemoembolizacja) lub interferonem, z ostatnim podaniem mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania lub u których toksyczność nie zmniejszyła się do stopnia 1. lub mniejszego na początku badania;
• Terapia PRRT z ostatnim podaniem w okresie krótszym niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub z toksycznością nieustępującą do stopnia 1. lub mniejszego na początku badania;
• rozpoznanie drugiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy;
• historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: angioplastyka serca lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, objawowa choroba naczyń obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zdefiniowana przez New York Heart Association (NYHA, patrz Załącznik II);
• wydłużenie odstępu QT: Kabozantynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub pacjentów z istniejącą wcześniej istotną chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi (np. hipokaliemia, zespół długiego QT). Należy pokazać skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) 500 ms w ciągu 28 dni przed rejestracją. Do badania kwalifikują się wyłącznie osoby z początkowym QTcF 500 ms.

Uwaga: Jeśli QTcF był > 500 ms w pierwszym EKG, należało wykonać łącznie 3 EKG. Jeśli średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF wynosiła ≤ 500 ms, badany spełniał kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.

• historia tętniaków i rozwarstwień tętnic. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać powstawaniu tętniaków i/lub rozwarstwień tętnic. Przed rozpoczęciem stosowania kabozantynibu należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.
• źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90 milimetrów słupa rtęci (mmHg)];
• historia incydentów naczyniowo-mózgowych, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), historii zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (w tym zatorowości płucnej) lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Uwaga: Pacjenci z niedawno przebytą DVT, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi przez co najmniej 6 tygodni, kwalifikują się;
• jednoczesne podawanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika 10a) lub inhibitory płytek krwi (np. klopidogrel);
• poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania; obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważną operację);
• znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, chyba że jest odpowiednio leczona radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgią) i stabilna przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem badania. Kwalifikujący się pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie włączenia;
• Z wyjątkiem sterydów wziewnych, należy unikać przewlekłego leczenia kortykosteroidami w dawce większej niż równoważnik 10 mg/dobę metyloprednizolonu;
• dowód czynnego krwawienia lub skazy krwotocznej i/lub istotnego klinicznie krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; 3 miesiące w przypadku krwotoku płucnego i pacjentów z guzem naciekającym lub otaczającym duże naczynia krwionośne;
• pacjenci z zaburzeniami przewodu pokarmowego związanymi z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki;
• poważnej operacji w ciągu 2 miesięcy przed rejestracją. Całkowite wygojenie po poważnej operacji musi nastąpić 1 miesiąc przed rejestracją. Całkowite wygojenie po drobnych operacjach (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) musi nastąpić co najmniej 7 dni przed rejestracją. Pacjenci z klinicznie istotnymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• pacjentów z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii
• pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS);
• pacjenci z powikłaną, objawową nieleczoną kamicą dróg żółciowych;
• wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, udzielenie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania;
• wcześniejsze lub trwające leczenie (z wyjątkiem terapii adjuwantowych) którąkolwiek z następujących terapii przeciwnowotworowych: chemioterapia, immunoterapia, terapie celowane, terapia eksperymentalna lub terapia hormonalna w ciągu 28 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwsza dawka kabozantynibu z lanreotydem;
• niemożność połknięcia tabletek;
• rzadkie dziedziczne problemy związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
• wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na badane leki i/lub ich substancje pomocnicze w preparatach badanego leku;
• jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 (tj. informacje zgłoszone w sesji 4.5 protokołu)