Ett försök som syftar till att bedöma säkerheten och aktiviteten av kombinationen av Cabozantinib Plus Lanreotid i GEP och NET (LOLA)

Inklusionskriterier:

• frivilligt skriftligt informerat samtycke som erhållits före utförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård;
• Patienter med opererbar, avancerad eller metastaserad neuroendokrina väldifferentierade GEP-NET (pankreatisk NET (G2-G3), Small Intestinal NET, mage NET, rektum NET) med Ki67 10%.
• Patienter med icke-opererbar, avancerad eller metastaserad neuroendokrin väldifferentierad thorax NET (typisk och atypisk lung NET, tymus NET)
• Patienter med opererbar, avancerad eller metastaserad neuroendokrina väldifferentierade okända primära NET med Ki67 10 %.
• Lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom dokumenterad som progressiv av RECIST v1.1. på CT-skanning eller MRT vid baslinjen och inom 12 månader före baslinjen.
• sjukdom som inte är mottaglig för operation med kurativ avsikt;
• närvaro av minst en mätbar målskada för ytterligare utvärdering enligt RECIST v1.1;
• ålder ≥18 år;
• eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 (se APPENDIX I)
• Octreoscan och/eller positronemissionstomografi (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) positiv och/eller immunhistokemi (IHC) för SSTR2;
• avancerad GEP, bröstkorg och okänt ursprung NET begränsat till behandlingsnaiva patienter eller som har fått maximalt 1 tidigare systemisk regim för metastaserande sjukdom (biologisk terapi, kemoterapi eller somatostatinanaloger, inklusive PRRT);
• Tidigare PRRT-behandling måste avslutas minst 6 månader före inskrivning;
• Tidigare behandling med somatostatinanaloger, biologisk terapi, immunterapi, kemoterapi, undersökningsmedel för malignitet och/eller strålning måste avslutas minst 28 dagar före registrering;
• Tidigare behandling med hepatisk artärembolisering (inklusive mild embolisering, kemoembolisering och selektiv intern strålbehandling) eller ablativa terapier måste avslutas minst 28 dagar före registrering;
• Tidigare behandling med cabozantinib eller lanreotid är inte tillåten;
• Patienter bör ha lösta eventuella toxiska effekter av tidigare behandling (förutom alopeci och trötthet) till National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 5.0, grad 1 eller lägre
• Patienter måste ha genomfört en större operation minst två månader före registreringen och varje mindre operation (inklusive okomplicerad tandutdragning) minst 28 dagar före registreringen; fullständig sårläkning från större operation måste ha skett minst 1 månad före registrering, och fullständig sårläkning från mindre operation måste ha skett minst 7 dagar före registrering
• Icke-fungerande tumörer;
• alla följande laboratorietestresultat:
• Hemoglobin > 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Antal vita blodkroppar (WBC) > 2 000/mm3
• Neutrofiler > 1 500/mm3
• Blodplättar > 100 000/mm3
• leverenzymer (AST eller ALAT)< 3 x ULN (< 5 x ULN om levermetastaser finns)
• Totalt bilirubin < 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)

• Tillräcklig njurfunktion, baserat på uppfyllande av följande laboratoriekriterier:

  1. Serumkreatinin ≤ 1,5 ´ övre normalgräns (ULN) eller beräknat kreatininclearance ≥ 40 mL/min med Cockcroft-Gaults ekvation: (140 - ålder) × vikt (kg)/(serumkreatinin × 72 [mg/dL]) för män. (För kvinnor multiplicerat med 0,85)
  2. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) eller 24-timmars urinprotein < 1 g
• Lipas < 2,0 x den övre normalgränsen och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit
• protrombintid - internationellt normaliserat förhållande/partiell tromboplastintid (PT/PTT) ≤ 1,5 x övre normalgräns.
• Tillgänglighet av ett representativt formalinfixerat paraffininbäddat fraktionellt Fokker-Planck-ekvation (FFPE) tumörprov som tagits innan behandling med cabozantinib och lanreotid påbörjas som möjliggör den definitiva diagnosen NET (arkivprovet måste innehålla adekvat livskraftig tumörvävnad för att möjliggöra status för kandidatbiomarkörer ; provet kan bestå av ett vävnadsblock eller minst 10 ofärgade seriella sektioner med 3 mikron tjocklek; för kärnnålsbiopsiprover bör minst två kärnor vara tillgängliga för utvärdering)
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom eller kvinnlig kondom med spermiedödande gel, intrauterina enheter, kirurgisk sterilisering av män eller kvinnor ) under studien och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Kvinnlig patient är antingen: postmenopausal i minst ett år före screeningbesöket, eller kirurgiskt steriliserad, eller villig att använda en acceptabel preventivmetod (dvs. ett hormonellt preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel eller abstinens) under hela studien.
• Manlig försöksperson, även om den är kirurgiskt steriliserad (dvs. status postvasektomi), samtycker till att använda en acceptabel metod för preventivmedel under hela studiens behandlingsperiod upp till 4 månader efter den sista dosen av cabozantinib.
• Patienterna måste vara tillgängliga för behandling och uppföljning samt de måste vara villiga och kapabla att följa studiens krav

Exklusions kriterier:

• Patienter med odifferentierat, dåligt differentierat GEP-NET, thorax eller okänt primärt NET;
• Tidigare behandling för avancerad sjukdom > 1 rad; all medicinsk tilläggsbehandling måste ha avbrutits minst sex månader innan studien påbörjas;
• Tidigare behandling med en dos över eller lika med 120 mg per månad av lanreotid;
• Tidigare behandling med cabozantinib;
• Tidigare behandling med andra tyrosinkinashämmare eller anti-VEGF angiogena hämmare är tillåten. Tidigare behandling med icke-VEGF-inriktade angiogena hämmare såsom Everolimus är tillåten;
• Patienter som avbröt behandlingen med Everolimus eller tyrosinkinashämmare eller anti-VEGF angiogena hämmare mindre än 4 veckor innan studiens början;
• Patienter med samtidig behandling med interferon;
• Patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, lokoregional terapi (t.ex. kemoembolisering) eller interferon med senaste administrering mindre än 4 veckor före studiens början eller med toxicitet som inte lösts till lägre eller lika grad 1 vid studiens början;
• PRRT-behandling med senaste administrering mindre än 6 månader före inkludering i studien eller med toxicitet som inte lösts till lägre eller lika grad 1 i början av studien;
• diagnos av andra maligniteter inom de senaste 5 åren, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer eller in situ karcinom i livmoderhalsen;
• anamnes på något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna: hjärtangioplastik eller stentning, hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasskirurgi, symtomatisk perifer vaskulär sjukdom, kronisk hjärtsvikt klass III eller IV, enligt definitionen i New York Heart Association (NYHA se bilaga II);
• förlängning av QT-intervall: Cabozantinib ska användas med försiktighet till patienter med en historia av förlängt QT-intervall, patienter som tar antiarytmika eller patienter med relevant redan existerande hjärtsjukdom, bradykardi eller elektrolytrubbningar (t.ex. hypokaliemi, familjehistoria av långt QT-syndrom). Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) 500 ms inom 28 dagar före registrering ska visas. Endast försökspersoner med en baslinje QTcF 500 ms är berättigade till studien.

Obs: Om QTcF var > 500 ms i det första EKG, skulle totalt 3 EKG:n utföras. Om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF var ≤ 500 ms, uppfyllde försökspersonen kvalificering i detta avseende.

• historia av aneurysm och artärdissektioner. Användningen av VEGF-väghämmare hos patienter med eller utan hypertoni kan gynna bildandet av aneurysm och/eller artärdissektioner. Innan man börjar med cabozantinib måste denna risk noggrant övervägas hos patienter med riskfaktorer som hypertoni eller aneurysm i anamnesen.
• dåligt kontrollerad hypertoni [definierat som systoliskt blodtryck (SBP) på ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på ≥ 90 millimeter kvicksilver(mmHg)];
• historia av cerebrovaskulära olyckor, inklusive transient ischemisk attack (TIA), historia av tromboemboliska händelser (inklusive lungemboli) eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna. Obs: Försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade;
• samtidig antikoagulering i terapeutiska doser med orala antikoagulantia (t. Warfarin, direkt trombin och faktor 10a-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel);
• större operation eller trauma inom 28 dagar före studiestart; förekomsten av icke-läkande sår, frakturer eller sår (förfaranden såsom kateterplacering anses inte vara större operationer);
• kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 3 månader innan studiens början. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för inkluderingen;
• Med undantag för inhalationssteroider måste kronisk behandling med kortikosteroider med en högre dos på 10 mg/dag metylprednisolonekvivalent undvikas;
• tecken på aktiv blödning eller blödningsdiates och/eller kliniskt signifikant GI-blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen; 3 månader för lungblödning och patienter med tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl;
• patienter med GI-störningar associerade med en hög risk för perforering eller fistelbildning;
• större operation inom 2 månader före registrering. Fullständig läkning från större operation måste ha skett 1 månad före registrering. Fullständig läkning från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) måste ha skett minst 7 dagar före registrering. Försökspersoner med kliniskt relevanta komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling
• positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) relaterad sjukdom;
• patienter med komplicerad, symptomatisk obehandlad litiasis av gallgångarna;
• alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer;
• tidigare eller pågående behandling (förutom adjuvanta terapier) med någon av följande anticancerterapier: kemoterapi, immunterapi, målterapier, undersökningsterapi eller hormonell terapi inom 28 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av cabozantinib plus lanreotid;
• oförmåga att svälja tabletter;
• sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
• tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot studieläkemedlen och/eller deras hjälpämnen i studiebehandlingsformuleringarna;
• samtidig användning av en stark hämmare av CYP3A4 (dvs. information som rapporterats i session 4.5 i protokollet)