Un essai visant à évaluer l'innocuité et l'activité de l'association cabozantinib plus lanréotide dans le GEP et le NET (LOLA)

Critère d'intégration:

• consentement éclairé écrit volontaire obtenu avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs ;
• Patients atteints d'une TNE-GEP neuroendocrinienne bien différenciée non résécable, avancée ou métastatique (TNE pancréatique (G2-G3), TNE de l'intestin grêle, TNE de l'estomac, TNE du rectum) avec Ki67 10 %.
• Patients atteints de TNE thoracique bien différenciée neuroendocrinienne non résécable, avancée ou métastatique (TNE pulmonaire typique et atypique, TNE thymique)
• Patients atteints d'une TNE primaire inconnue non résécable, avancée ou métastatique neuroendocrinienne bien différenciée avec Ki67 10 %.
• Maladie localement avancée ou métastatique documentée comme progressive par RECIST v1.1. sur CT-scan ou IRM au départ et dans les 12 mois précédant le départ.
• maladie qui ne se prête pas à une intervention chirurgicale à visée curative ;
• présence d'au moins une lésion cible mesurable pour une évaluation plus approfondie selon RECIST v1.1 ;
• âge ≥18 ans ;
• statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (voir ANNEXE I)
• Octréoscan et/ou tomographie par émission de positrons (TEP) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) positif et/ou immuno-histochimie (IHC) pour SSTR2 ;
• GEP avancé, TNE thoracique et d'origine inconnue limités aux patients naïfs de traitement ou ayant reçu au maximum 1 traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique (thérapie biologique, chimiothérapie ou analogues de la somatostatine, y compris PRRT) ;
• Le traitement PRRT antérieur doit être terminé au moins 6 mois avant l'inscription ;
• Un traitement antérieur avec des analogues de la somatostatine, une thérapie biologique, une immunothérapie, une chimiothérapie, un agent expérimental pour la malignité et/ou une radiothérapie doit être terminé au moins 28 jours avant l'inscription ;
• Le traitement antérieur par embolisation de l'artère hépatique (y compris l'embolisation douce, la chimioembolisation et la radiothérapie interne sélective) ou les thérapies ablatives doit être terminé au moins 28 jours avant l'inscription ;
• Un traitement antérieur par cabozantinib ou lanréotide n'est pas autorisé ;
• Les patients doivent avoir résolu tous les effets toxiques d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie et de la fatigue) conformément au National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 5.0, grade 1 ou moins
• Les patients doivent avoir effectué toute intervention chirurgicale majeure au moins deux mois avant l'inscription et toute intervention chirurgicale mineure (y compris les extractions dentaires sans complications) au moins 28 jours avant l'inscription ; la cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu au moins 1 mois avant l'enregistrement, et la cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale mineure doit avoir eu lieu au moins 7 jours avant l'enregistrement
• Tumeurs non fonctionnelles ;
• tous les résultats des tests de laboratoire suivants :
• Hémoglobine > 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Numération des globules blancs (WBC) > 2 000/mm3
• Neutrophiles > 1 500/mm3
• Plaquettes > 100 000/mm3
• enzymes hépatiques (AST ou ALT)< 3 x LSN (< 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
• Bilirubine totale < 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)

• Fonction rénale adéquate, basée sur la satisfaction des critères de laboratoire suivants :

  1. Créatinine sérique ≤ 1,5 ´ limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault : (140 - âge) × poids (kg)/(créatinine sérique × 72 [mg/dL]) Pour les hommes. (Pour les femmes multiplié par 0,85)
  2. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) ou protéines urinaires sur 24 heures < 1 g
• Lipase < 2,0 x la limite supérieure de la normale et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite
• temps de prothrombine - rapport international normalisé/temps de thromboplastine partielle (PT/PTT) ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale.
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur représentatif de l'équation de Fokker-Planck fractionnaire (FFPE) fixé au formol et inclus en paraffine, collecté avant le début du traitement par cabozantinib et lanréotide qui permet le diagnostic définitif de TNE (l'échantillon d'archive doit contenir un tissu tumoral viable adéquat pour permettre le statut des biomarqueurs candidats ; l'échantillon peut consister en un bloc de tissu ou au moins 10 coupes en série non colorées de 3 microns d'épaisseur ; pour les échantillons de biopsie à l'aiguille, au moins deux carottes doivent être disponibles pour l'évaluation)
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées avec un taux d'échec < 1 % par an (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin ou le préservatif féminin avec gel spermicide, les dispositifs intra-utérins, la stérilisation chirurgicale masculine ou féminine ) pendant l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
• La femme est soit : ménopausée depuis au moins un an avant la visite de dépistage, soit stérilisée chirurgicalement, soit disposée à utiliser une méthode de contraception acceptable (c'est-à-dire un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicide, un préservatif avec spermicide ou abstinence) pendant toute la durée de l'étude.
• Le sujet masculin, même s'il a été stérilisé chirurgicalement (c'est-à-dire après la vasectomie), accepte d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période de traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose de cabozantinib.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi ainsi qu'ils doivent être disposés et capables de se conformer aux exigences de l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients avec une TNE-GEP indifférenciée, peu différenciée, une TNE thoracique ou primaire inconnue ;
• Traitement antérieur pour une maladie avancée > 1 ligne ; tout traitement médical adjuvant doit avoir été arrêté au moins six mois avant l'entrée dans l'étude ;
• Traitement antérieur à dose supérieure ou égale à 120 mg par mois de lanréotide ;
• Traitement antérieur par cabozantinib ;
• Un traitement préalable avec tout autre inhibiteur de tyrosine kinase ou inhibiteur angiogénique anti-VEGF est autorisé. Un traitement antérieur avec des inhibiteurs angiogéniques non ciblés sur le VEGF tels que l'évérolimus est autorisé ;
• Patients ayant arrêté le traitement par l'évérolimus ou les inhibiteurs de la tyrosine kinase ou les inhibiteurs angiogéniques anti-VEGF moins de 4 semaines avant le début de l'étude ;
• Patients recevant un traitement concomitant par interféron ;
• - Patients précédemment traités par chimiothérapie, thérapie loco-régionale (par exemple, chimioembolisation) ou interféron avec la dernière administration moins de 4 semaines avant le début de l'étude ou avec une toxicité non résolue à un grade inférieur ou égal à 1 au début de l'étude ;
• Thérapie PRRT avec la dernière administration moins de 6 mois avant l'inclusion dans l'étude ou avec une toxicité non résolue à un grade inférieur ou égal à 1 au début de l'étude ;
• diagnostic de toute deuxième tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ;
• antécédents d'une ou de plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : angioplastie cardiaque ou pose d'un stent, infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, maladie vasculaire périphérique symptomatique, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA voir Annexe II);
• allongement de l'intervalle QT : le cabozantinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, les patients qui prennent des antiarythmiques ou les patients présentant une maladie cardiaque préexistante pertinente, une bradycardie ou des troubles électrolytiques (par exemple, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long). L'intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) 500 ms dans les 28 jours avant l'enregistrement doit être affiché. Seuls les sujets avec un QTcF initial de 500 ms sont éligibles pour l'étude.

Remarque : Si le QTcF était > 500 ms dans le premier ECG, un total de 3 ECG devait être réalisé. Si la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF était ≤ 500 ms, le sujet remplissait l'éligibilité à cet égard.

• antécédents d'anévrismes et de dissections artérielles. L'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF chez des patients hypertendus ou non peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant de débuter le cabozantinib, ce risque doit être soigneusement pris en compte chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 millimètres de mercure (mmHg)] ;
• antécédents d'accidents vasculaires cérébraux, y compris accident ischémique transitoire (AIT), antécédents d'événements thromboemboliques (y compris embolie pulmonaire) ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois. Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles ;
• anticoagulation concomitante à doses thérapeutiques avec un anticoagulant oral (ex. warfarine, thrombine directe et inhibiteurs du facteur 10a) ou antiagrégants plaquettaires (ex. clopidogrel);
• chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude ; la présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère qui ne cicatrise pas (les procédures telles que la mise en place d'un cathéter ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure) ;
• métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 3 mois avant le début de l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticoïde au moment de l'inclusion ;
• A l'exclusion des corticoïdes inhalés, un traitement chronique par des corticoïdes à dose supérieure à 10 mg/jour d'équivalent méthylprednisolone doit être évité ;
• preuve d'un saignement actif ou d'une diathèse hémorragique et/ou d'un saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ; 3 mois pour les hémorragies pulmonaires et les patients dont la tumeur envahit ou recouvre les principaux vaisseaux sanguins ;
• les patients présentant des troubles gastro-intestinaux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules ;
• chirurgie majeure dans les 2 mois précédant l'inscription. La guérison complète d'une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant l'inscription. La guérison complète d'une chirurgie mineure (p. ex. excision simple, extraction dentaire) doit avoir eu lieu au moins 7 jours avant l'inscription. Les sujets présentant des complications cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles
• sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure
• test positif pour une maladie liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA);
• patients atteints de lithiase des voies biliaires compliquée, symptomatique et non traitée ;
• toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et/ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude ;
• traitement antérieur ou en cours (à l'exception des thérapies adjuvantes) avec l'une des thérapies anticancéreuses suivantes : chimiothérapie, immunothérapie, thérapies ciblées, thérapie expérimentale ou hormonothérapie dans les 28 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose de cabozantinib plus lanréotide ;
• incapacité à avaler des comprimés;
• les problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose et du galactose.
• allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux médicaments à l'étude et/ou à leurs excipients des formulations de traitement à l'étude ;
• utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (c'est-à-dire informations rapportées en session 4.5 du protocole)