Испытание, направленное на оценку безопасности и активности комбинации кабозантиниба и ланреотида при GEP и NET (LOLA)

Критерии включения:

• добровольное письменное информированное согласие, полученное до выполнения любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем;
• Пациенты с нерезектабельными, запущенными или метастатическими нейроэндокринными хорошо дифференцированными ГЭП-НЭО (НЭО поджелудочной железы (G2-G3), НЭО тонкого кишечника, НЭО желудка, НЭО прямой кишки) с Ki67 10%.
• Пациенты с неоперабельной, прогрессирующей или метастатической нейроэндокринной высокодифференцированной НЭО грудной клетки (типичная и атипичная НЭО легких, НЭО тимуса)
• Пациенты с неоперабельной, прогрессирующей или метастатической нейроэндокринной хорошо дифференцированной неизвестной первичной НЭО с Ki67 10%.
• Местно-распространенное или метастатическое заболевание, задокументированное как прогрессирующее согласно RECIST v1.1. на КТ или МРТ на исходном уровне и в течение 12 месяцев до исходного уровня.
• заболевание, не поддающееся оперативному лечению с лечебной целью;
• наличие по крайней мере одного измеримого целевого поражения для дальнейшей оценки в соответствии с RECIST v1.1;
• возраст ≥18 лет;
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0 или 1 (см. ПРИЛОЖЕНИЕ I)
• Октреоскан и/или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) положительные и/или иммуногистохимия (IHC) для SSTR2;
• распространенный ГЭП, торакальный и НЭО неизвестного происхождения, ограниченный пациентами, ранее не получавшими лечения, или получавшими не более 1 предшествующего системного режима лечения метастатического заболевания (биологическая терапия, химиотерапия или аналоги соматостатина, включая PRRT);
• Предварительная PRRT-терапия должна быть завершена как минимум за 6 месяцев до включения в исследование;
• Предварительное лечение аналогами соматостатина, биологической терапией, иммунотерапией, химиотерапией, исследуемым препаратом для лечения злокачественных новообразований и/или облучением должно быть завершено не менее чем за 28 дней до регистрации;
• Предшествующее лечение эмболизацией печеночной артерии (включая легкую эмболизацию, химиоэмболизацию и селективную внутреннюю лучевую терапию) или аблативной терапией должно быть завершено не менее чем за 28 дней до регистрации;
• Предварительное лечение кабозантинибом или ланреотидом не допускается;
• Пациенты должны иметь разрешение любых токсических эффектов предшествующей терапии (за исключением алопеции и усталости) в соответствии с CTCAE Национального института рака (NCI), версия 5.0, степень 1 или ниже.
• Пациенты должны пройти любую серьезную операцию не менее чем за два месяца до регистрации и любую небольшую операцию (включая неосложненное удаление зубов) не менее чем за 28 дней до регистрации; полное заживление ран после серьезной операции должно произойти не менее чем за 1 месяц до регистрации, а полное заживление ран после незначительной операции должно произойти не менее чем за 7 дней до регистрации.
• Нефункционирующие опухоли;
• все следующие результаты лабораторных исследований:
• Гемоглобин > 9 г/дл (5,6 ммоль/л)
• Количество лейкоцитов (WBC) > 2000/мм3
• Нейтрофилы > 1500/мм3
• Тромбоциты > 100 000/мм3
• ферменты печени (АСТ или АЛТ) < 3 х ВГН (< 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени)
• Общий билирубин < 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)

• Адекватная функция почек, основанная на соблюдении следующих лабораторных критериев:

  1. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 ´ верхней границы нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта: (140 – возраст) × вес (кг)/(креатинин сыворотки × 72 [мг/дл]) для мужчин. (Для женщин умножить на 0,85)
  2. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,1 мг/ммоль) или содержание белка в суточной моче < 1 г
• Липаза < 2,0 x верхняя граница нормы и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита
• протромбиновое время - международное нормализованное отношение/частичное тромбопластиновое время (ПВ/ЧТВ) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы.
• Наличие репрезентативного образца опухоли, фиксированного формалином и залитого парафином, с фракционным уравнением Фоккера-Планка (FFPE), собранного до начала лечения кабозантинибом и ланреотидом, который позволяет поставить окончательный диагноз НЭО (архивный образец должен содержать адекватное количество жизнеспособной опухолевой ткани, чтобы можно было определить статус биомаркеров-кандидатов). ; образец может состоять из блока ткани или не менее 10 неокрашенных серийных срезов толщиной 3 микрона; для образцов толстоигольной биопсии для оценки должны быть доступны как минимум два образца)
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга.
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год (например, барьерные методы, включая мужской презерватив или женский презерватив со спермицидным гелем, внутриматочные спирали, хирургическую мужскую или женскую стерилизацию). ) во время исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата
• Субъект женского пола либо: находится в постменопаузе в течение как минимум одного года до визита для скрининга, либо хирургически стерилизована, либо готова использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональный контрацептив, внутриматочное устройство, диафрагма со спермицидом, презерватив с спермициды или воздержание) на время исследования.
• Субъект мужского пола, даже если он был стерилизован хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), соглашается использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 месяцев после приема последней дозы кабозантиниба.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения, а также они должны быть готовы и способны выполнять требования исследования.

Критерий исключения:

• Пациенты с недифференцированными, низкодифференцированными ГЭП-НЭО, торакальными или неизвестными первичными НЭО;
• Предыдущая терапия запущенного заболевания > 1 линии; любое медикаментозное адъювантное лечение должно быть прекращено не менее чем за шесть месяцев до включения в исследование;
• Предшествующее лечение дозой выше или равной 120 мг ланреотида в месяц;
• Предшествующее лечение кабозантинибом;
• Допускается предварительное лечение любыми другими ингибиторами тирозинкиназы или ингибиторами ангиогенеза против VEGF. Допускается предварительное лечение ингибиторами ангиогенеза, не нацеленными на VEGF, такими как эверолимус;
• Пациенты, прекратившие лечение эверолимусом или ингибиторами тирозинкиназы или анти-VEGF-ингибиторами ангиогенеза менее чем за 4 недели до начала исследования;
• Пациенты с сопутствующей терапией интерфероном;
• Пациенты, ранее получавшие химиотерапию, локо-регионарную терапию (например, химиоэмболизацию) или интерферон с последним введением менее чем за 4 недели до начала исследования или с токсичностью, не доведенной до менее или равной степени 1 в начале исследования;
• PRRT-терапия с последним введением менее чем за 6 месяцев до включения в исследование или с токсичностью, не устраненной до менее или равной 1 степени в начале исследования;
• диагноз любого второго злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки;
• История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев: сердечная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, симптоматическое заболевание периферических сосудов, класс III или IV застойная сердечная недостаточность, как определено Ассоциация кардиологов Нью-Йорка (NYHA, см. Приложение II);
• удлинение интервала QT: кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими ранее существовавшими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса (например, гипокалиемия, семейный анамнез синдром удлиненного интервала QT). Должен быть показан скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) 500 мс в течение 28 дней до регистрации. Только субъекты с исходным QTcF 500 мс имеют право на участие в исследовании.

Примечание. Если QTcF был > 500 мс на первой ЭКГ, необходимо было выполнить всего 3 ЭКГ. Если среднее из этих 3 последовательных результатов для QTcF было ≤ 500 мс, субъект соответствовал критериям в этом отношении.

• история аневризм и расслоений артерий. Применение ингибиторов пути VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Прежде чем начинать лечение кабозантинибом, необходимо тщательно взвесить этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.
• плохо контролируемая гипертензия [определяемая как систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 90 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.)];
• история нарушений мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), история тромбоэмболических событий (включая легочную эмболию) или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев. Примечание: субъекты с недавним ТГВ, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее 6 недель, имеют право;
• одновременная антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с пероральными антикоагулянтами (например, Варфарин, прямые ингибиторы тромбина и фактора 10а) или ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрель);
• серьезное хирургическое вмешательство или травма в течение 28 дней до включения в исследование; наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезной операцией);
• известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, за исключением случаев адекватного лечения лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильного состояния в течение как минимум 3 месяцев до начала исследования. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент включения;
• За исключением ингаляционных стероидов, следует избегать длительного лечения кортикостероидами в дозе, превышающей 10 мг/день эквивалента метилпреднизолона;
• признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза и/или клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; 3 месяца для легочного кровотечения и пациентов с опухолью, прорастающей или покрывающей какие-либо крупные кровеносные сосуды;
• пациенты с заболеваниями ЖКТ, связанными с высоким риском образования перфораций или свищей;
• серьезная операция в течение 2 месяцев до постановки на учет. Полное заживление после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до регистрации. Полное заживление после незначительной операции (например, простое иссечение, удаление зуба) должно произойти не менее чем за 7 дней до регистрации. Субъекты с клинически значимыми осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предшествующей лучевой терапии
• положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД);
• больные с осложненным, симптоматическим нелеченным камнеобразованием желчных протоков;
• любые серьезные и / или нестабильные ранее существовавшие медицинские, психиатрические или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования;
• предшествующее или текущее лечение (за исключением адъювантной терапии) любой из следующих противоопухолевых терапий: химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия, экспериментальная терапия или гормональная терапия в течение 28 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первая доза кабозантиниба плюс ланреотид;
• невозможность глотать таблетки;
• редкие наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к исследуемым лекарственным средствам и/или их вспомогательным веществам в исследуемых лечебных препаратах;
• одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 (т.е. информация, представленная в сеансе 4.5 протокола)