Et forsøg med det formål at vurdere sikkerheden og aktiviteten ved kombinationen af ​​Cabozantinib Plus Lanreotid i GEP og NET (LOLA)

Inklusionskriterier:

• frivilligt skriftligt informeret samtykke opnået før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af forsøgspersonen til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling;
• Patienter med inoperabel, fremskreden eller metastatisk neuroendokrin veldifferentieret GEP-NET (pancreas NET (G2-G3), Small Intestinal NET, mave NET, rektum NET) med Ki67 10%.
• Patienter med inoperabel, fremskreden eller metastatisk neuroendokrin veldifferentieret thorax NET (typisk og atypisk lunge NET, thymus NET)
• Patienter med inoperabel, fremskreden eller metastatisk neuroendokrin veldifferentieret ukendt primær NET med Ki67 10 %.
• Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom dokumenteret som progressiv af RECIST v1.1. på CT-scanning eller MR ved baseline og inden for 12 måneder før baseline.
• sygdom, der ikke er modtagelig for operation med helbredende hensigt;
• tilstedeværelse af mindst én målbar mållæsion til yderligere evaluering i henhold til RECIST v1.1;
• alder ≥18 år;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 (se APPENDIKS I)
• Octreoscan og/eller positronemissionstomografi (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) positiv og/eller immunhistokemi (IHC) for SSTR2;
• avanceret GEP, thorax og ukendt oprindelse NET begrænset til behandlingsnaive patienter eller som har modtaget maksimalt 1 tidligere systemisk regime for metastatisk sygdom (biologisk terapi, kemoterapi eller somatostatinanaloger, inklusive PRRT);
• Forudgående PRRT-behandling skal afsluttes mindst 6 måneder før tilmelding;
• Forudgående behandling med somatostatinanaloger, biologisk terapi, immunterapi, kemoterapi, undersøgelsesmiddel for malignitet og/eller stråling skal være afsluttet mindst 28 dage før registrering;
• Forudgående behandling med hepatisk arterie-embolisering (herunder mild embolisering, kemoembolisering og selektiv intern strålebehandling) eller ablative terapier skal afsluttes mindst 28 dage før registrering;
• Forudgående behandling med cabozantinib eller lanreotid er ikke tilladt;
• Patienter bør have løst eventuelle toksiske virkninger af tidligere behandling (undtagen alopeci og træthed) til National Cancer Institute (NCI) CTCAE, version 5.0, grad 1 eller mindre
• Patienter skal have gennemført enhver større operation mindst to måneder før registrering og enhver mindre operation (inklusive ukomplicerede tandudtrækninger) mindst 28 dage før registrering; fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket mindst 1 måned før registrering, og fuldstændig sårheling fra mindre operation skal være sket mindst 7 dage før registrering
• Ikke-fungerende tumorer;
• alle følgende laboratorietestresultater:
• Hæmoglobin > 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Antal hvide blodlegemer (WBC) > 2.000/mm3
• Neutrofiler > 1.500/mm3
• Blodplader > 100.000/mm3
• leverenzymer (AST eller ALT)< 3 x ULN (< 5 x ULN hvis levermetastaser er til stede)
• Total bilirubin < 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)

• Tilstrækkelig nyrefunktion, baseret på opfyldelse af følgende laboratoriekriterier:

  1. Serumkreatinin ≤ 1,5 ´ øvre grænse for normal (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen: (140 - alder) × vægt (kg)/(serumkreatinin × 72 [mg/dL]) for mænd. (For kvinder ganget med 0,85)
  2. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein < 1 g
• Lipase < 2,0 x den øvre grænse for normal og ingen røntgenologisk eller klinisk tegn på pancreatitis
• protrombintid - internationalt normaliseret forhold/partiel tromboplastintid (PT/PTT) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse.
• Tilgængelighed af en repræsentativ formalinfikseret paraffin-indlejret fraktionel Fokker-Planck ligning (FFPE) tumorprøve indsamlet før start af behandling med cabozantinib og lanreotid, som muliggør den endelige diagnose af NET (arkivprøven skal indeholde tilstrækkeligt levedygtigt tumorvæv for at muliggøre status for kandidatbiomarkører ; prøven kan bestå af en vævsblok eller mindst 10 ufarvede serielle snit med en tykkelse på 3 mikrometer; for kernenålebiopsiprøver skal mindst to kerner være tilgængelige for evaluering)
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % pr. år (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom eller kvindeligt kondom med sæddræbende gel, intrauterine anordninger, kirurgisk sterilisering af mænd eller kvinder ) under undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kvindelig forsøgsperson er enten: postmenopausal i mindst et år før screeningsbesøget, eller kirurgisk steriliseret eller villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. et hormonelt præventionsmiddel, intrauterin anordning, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller afholdenhed) under undersøgelsens varighed.
• Mandlig forsøgsperson, selvom den er kirurgisk steriliseret (dvs. status postvasektomi), indvilliger i at bruge en acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingsperioden op til 4 måneder efter den sidste dosis af cabozantinib.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning, ligesom de skal være villige og i stand til at overholde undersøgelsens krav

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med udifferentieret, dårligt differentieret GEP-NET, thorax eller ukendt primær NET;
• Tidligere behandling for fremskreden sygdom > 1 linje; enhver medicinsk adjuverende behandling skal være standset mindst seks måneder før indtræden i undersøgelsen;
• Forudgående behandling med en dosis over eller lig med 120 mg lanreotid pr. måned;
• Forudgående behandling med cabozantinib;
• Forudgående behandling med andre tyrosinkinasehæmmere eller anti-VEGF angiogene hæmmere er tilladt. Forudgående behandling med ikke-VEGF-målrettede angiogene inhibitorer såsom Everolimus er tilladt;
• Patienter, der stoppede behandlingen med Everolimus eller tyrosinkinasehæmmere eller anti-VEGF angiogene hæmmere mindre end 4 uger før starten af ​​undersøgelsen;
• Patienter med samtidig behandling med interferon;
• Patienter, der tidligere er behandlet med kemoterapi, lokoregional terapi (f.eks. kemoembolisering) eller interferon med sidste administration mindre end 4 uger før studiets start eller med toksicitet, der ikke er løst til mindre eller lig med grad 1 ved starten af ​​undersøgelsen;
• PRRT-behandling med sidste administration mindre end 6 måneder før inklusion i undersøgelsen eller med toksicitet, der ikke var løst til mindre eller lig med grad 1 ved starten af ​​undersøgelsen;
• diagnose af enhver anden malignitet inden for de sidste 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller in situ carcinom i livmoderhalsen;
• anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder: hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie bypass-operation, symptomatisk perifer vaskulær sygdom, kongestivt klasse III eller IV hjertesvigt, som defineret i New York Heart Association (NYHA se bilag II);
• forlængelse af QT-intervallet: Cabozantinib bør anvendes med forsigtighed til patienter med en historie med forlænget QT-interval, patienter, der tager antiarytmika, eller patienter med relevant allerede eksisterende hjertesygdom, bradykardi eller elektrolytforstyrrelser (f.eks. hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom). Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) 500 ms inden for 28 dage før registreringen skal vises. Kun forsøgspersoner med en baseline QTcF 500 ms er kvalificerede til undersøgelsen.

Bemærk: Hvis QTcF var > 500 ms i det første EKG, skulle der udføres i alt 3 EKG'er. Hvis gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF var ≤ 500 ms, opfyldte forsøgspersonen berettigelse i denne henseende.

• historie med aneurismer og arterielle dissektioner. Brugen af ​​VEGF pathway-hæmmere hos patienter med eller uden hypertension kan fremme dannelsen af ​​aneurismer og/eller arterielle dissektioner. Før du starter med cabozantinib, skal denne risiko nøje overvejes hos patienter med risikofaktorer såsom hypertension eller aneurisme i anamnesen.
• dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) på ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på ≥ 90 millimeter kviksølv(mmHg)];
• anamnese med cerebrovaskulære ulykker, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), anamnese med tromboemboliske hændelser (inklusive lungeemboli) eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder. Bemærk: Personer med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede;
• samtidig antikoagulering i terapeutiske doser med orale antikoagulantia (f. Warfarin, direkte trombin og faktor 10a-hæmmere) eller blodpladehæmmere (f. clopidogrel);
• større operation eller traume inden for 28 dage før studiestart; tilstedeværelsen af ​​ikke-helende sår, brud eller sår (procedurer såsom kateterplacering anses ikke for at være større operationer);
• kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre den er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (herunder strålekirurgi) og stabil i mindst 3 måneder før studiets start. Kvalificerede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på inklusionstidspunktet;
• Med udelukkelse af inhalerede steroider skal kronisk behandling med kortikosteroider med en dosis overlegen på 10 mg/dag methylprednisolonækvivalent undgås;
• tegn på aktiv blødning eller blødningsdiatese og/eller klinisk signifikant GI-blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; 3 måneder for pulmonal blødning og patienter med tumor, der invaderer eller omslutter større blodkar;
• patienter med GI-lidelser forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse;
• større operation inden for 2 måneder før til registrering. Fuldstændig heling fra større operation skal være sket 1 måned før registrering. Fuldstændig heling fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) skal være sket mindst 7 dage før registrering. Forsøgspersoner med klinisk relevante komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling
• positiv test for human immundefekt virus (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) relateret sygdom;
• patienter med kompliceret, symptomatisk ubehandlet lithiasis af galdegangene;
• alle alvorlige og/eller ustabile allerede eksisterende medicinske, psykiatriske eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, levering af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer;
• tidligere eller igangværende behandling (undtagen adjuverende terapier) med en af ​​følgende anti-kræftbehandlinger: kemoterapi, immunterapi, målterapier, forsøgsbehandling eller hormonbehandling inden for 28 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af cabozantinib plus lanreotid;
• manglende evne til at sluge tabletter;
• sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption.
• tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne og/eller deres hjælpestoffer i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne;
• samtidig brug af stærk hæmmer af CYP3A4 (dvs. oplysninger rapporteret i session 4.5 i protokollen)