Un ensayo con el objetivo de evaluar la seguridad y la actividad de la combinación de cabozantinib más lanreotida en GEP y NET (LOLA)

Criterios de inclusión:

• consentimiento informado voluntario por escrito obtenido antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura;
• Pacientes con TNE-GEP neuroendocrino bien diferenciado no resecable, avanzado o metastásico (TNE pancreático (G2-G3), TNE de intestino delgado, TNE de estómago, TNE de recto) con Ki67 10%.
• Pacientes con NET torácico bien diferenciado neuroendocrino avanzado o metastásico no resecable (NET pulmonar típico y atípico, NET timo)
• Pacientes con TNE primario desconocido neuroendocrino bien diferenciado no resecable, avanzado o metastásico con Ki67 10%.
• Enfermedad localmente avanzada o metastásica documentada como progresiva por RECIST v1.1. en tomografía computarizada o resonancia magnética al inicio del estudio y dentro de los 12 meses anteriores al inicio.
• enfermedad que no es susceptible de cirugía con intención curativa;
• presencia de al menos una lesión diana medible para evaluación adicional de acuerdo con RECIST v1.1;
• edad ≥18 años;
• estado funcional 0 o 1 del Grupo Cooperativo de Oncología del este (ECOG) (consulte el APÉNDICE I)
• Octreoscan y/o tomografía por emisión de positrones (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) positivo y/o inmunohistoquímica (IHC) para SSTR2;
• GEP avanzado, TNE torácico y de origen desconocido limitado a pacientes sin tratamiento previo o que hayan recibido máximo 1 régimen sistémico previo para enfermedad metastásica (terapia biológica, quimioterapia o análogos de somatostatina, incluido PRRT);
• La terapia PRRT anterior debe completarse al menos 6 meses antes de la inscripción;
• El tratamiento previo con análogos de somatostatina, terapia biológica, inmunoterapia, quimioterapia, agente en investigación para tumores malignos y/o radiación debe completarse al menos 28 días antes del registro;
• El tratamiento previo con embolización de la arteria hepática (incluida la embolización blanda, la quimioembolización y la radioterapia interna selectiva) o las terapias ablativas deben completarse al menos 28 días antes del registro;
• No se permite el tratamiento previo con cabozantinib o lanreotide;
• Los pacientes deben tener una resolución de cualquier efecto tóxico de la terapia anterior (excepto la alopecia y la fatiga) según el CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 5.0, grado 1 o menos
• Los pacientes deben haber realizado cualquier cirugía mayor al menos dos meses antes del registro y cualquier cirugía menor (incluidas las extracciones dentales sin complicaciones) al menos 28 días antes del registro; la cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido al menos 1 mes antes del registro, y la cicatrización completa de la herida de una cirugía menor debe haber ocurrido al menos 7 días antes del registro
• Tumores no funcionantes;
• todos los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio:
• Hemoglobina > 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 2000/mm3
• Neutrófilos > 1.500/mm3
• Plaquetas > 100.000/mm3
• enzimas hepáticas (AST o ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Bilirrubina total < 1,5 x LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

• Función renal adecuada, basada en el cumplimiento de los siguientes criterios de laboratorio:

  1. Creatinina sérica ≤ 1,5 ´ límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault: (140 - edad) × peso (kg)/(creatinina sérica × 72 [mg/dL]) para hombres. (Para mujeres multiplicado por 0.85)
  2. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) o proteína en orina de 24 horas < 1 g
• Lipasa < 2,0 veces el límite superior de lo normal y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• tiempo de protrombina - índice normalizado internacional/tiempo de tromboplastina parcial (PT/PTT) ≤ 1,5 x límite superior normal.
• Disponibilidad de una muestra tumoral representativa fijada en formalina e incluida en parafina con ecuación fraccional de Fokker-Planck (FFPE) recolectada antes de comenzar el tratamiento con cabozantinib y lanreotida que permita el diagnóstico definitivo de NET (la muestra de archivo debe contener tejido tumoral viable adecuado para permitir el estado de los biomarcadores candidatos ; la muestra puede consistir en un bloque de tejido o al menos 10 secciones en serie sin teñir con 3 micrones de espesor; para muestras de biopsia con aguja gruesa, al menos dos núcleos deben estar disponibles para evaluación)
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección
• Los sujetos sexualmente activos y fértiles y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados con una tasa de falla de < 1 % por año (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino o el condón femenino con gel espermicida, dispositivos intrauterinos, esterilización quirúrgica masculina o femenina ) durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto femenino es: posmenopáusico durante al menos un año antes de la visita de selección, o esterilizado quirúrgicamente, o dispuesto a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio.
• El sujeto masculino, incluso si está esterilizado quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de cabozantinib.
• Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento, así como también deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con NET GEP indiferenciado, pobremente diferenciado, NET torácico o primario desconocido;
• Terapia previa para enfermedad avanzada > 1 línea; cualquier tratamiento médico adyuvante debe haberse interrumpido al menos seis meses antes de la entrada en el estudio;
• Tratamiento previo con dosis superior o igual a 120 mg mensuales de lanreotida;
• Tratamiento previo con cabozantinib;
• Se permite el tratamiento previo con cualquier otro inhibidor de la tirosina quinasa o inhibidores angiogénicos anti-VEGF. Se permite el tratamiento previo con inhibidores angiogénicos no dirigidos a VEGF como Everolimus;
• Pacientes que interrumpieron el tratamiento con everolimus o inhibidores de la tirosina quinasa o inhibidores angiogénicos anti-VEGF menos de 4 semanas antes del inicio del estudio;
• Pacientes con tratamiento concomitante con Interferón;
• Pacientes previamente tratados con quimioterapia, terapia locorregional (p. ej., quimioembolización) o interferón con la última administración menos de 4 semanas antes del inicio del estudio o con toxicidad no resuelta a un grado menor o igual a 1 al inicio del estudio;
• Terapia PRRT con última administración menos de 6 meses antes de la inclusión en el estudio o con toxicidad no resuelta a menos o igual grado 1 al inicio del estudio;
• diagnóstico de cualquier segundo cáncer en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino;
• antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según lo definido por la New York Heart Association (NYHA ver Apéndice II);
• prolongación del intervalo QT: Cabozantinib se debe usar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que toman antiarrítmicos o pacientes con enfermedad cardíaca preexistente relevante, bradicardia o alteraciones electrolíticas (p. ej., hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo). Se debe mostrar el intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) 500 ms dentro de los 28 días anteriores al registro. Solo los sujetos con un QTcF inicial de 500 ms son elegibles para el estudio.

Nota: si el QTcF era > 500 ms en el primer ECG, se debían realizar un total de 3 ECG. Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF fue ≤ 500 ms, el sujeto cumplía los requisitos de elegibilidad en este sentido.

• antecedentes de aneurismas y disecciones arteriales. El uso de inhibidores de la vía del VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede favorecer la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de comenzar con cabozantinib, se debe considerar cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.
• hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 90 milímetros de mercurio (mmHg)];
• antecedentes de accidentes cerebrovasculares, incluido el ataque isquémico transitorio (AIT), antecedentes de eventos tromboembólicos (incluida la embolia pulmonar) o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses. Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles;
• anticoagulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales (p. Warfarina, trombina directa e inhibidores del factor 10a) o inhibidores plaquetarios (p. clopidogrel);
• cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio; la presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (los procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran cirugía mayor);
• metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 3 meses antes del inicio del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inclusión;
• Con exclusión de los esteroides inhalados, debe evitarse el tratamiento crónico con corticoides a dosis superiores a 10 mg/día equivalentes de metilprednisolona;
• evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica y/o sangrado GI clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; 3 meses para hemorragia pulmonar y pacientes con tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales;
• pacientes con trastornos gastrointestinales asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas;
• cirugía mayor dentro de los 2 meses anteriores al registro. La curación completa de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes del registro. La curación completa de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) debe haber ocurrido al menos 7 días antes del registro. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa
• prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
• pacientes con litiasis de las vías biliares complicada, sintomática y no tratada;
• cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio;
• tratamiento previo o en curso (excepto terapias adyuvantes) con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer: quimioterapia, inmunoterapia, terapias dirigidas, terapia en investigación o terapia hormonal dentro de los 28 días o cinco vidas medias de un medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de cabozantinib más lanreotida;
• incapacidad para tragar tabletas;
• problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa.
• alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los medicamentos del estudio y/o sus excipientes de las formulaciones de tratamiento del estudio;
• uso concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4 (es decir, información reportada en la sesión 4.5 del protocolo)