Uno studio volto a valutare la sicurezza e l'attività della combinazione di cabozantinib più lanreotide in GEP e NET (LOLA)

Criterio di inclusione:

• consenso informato scritto volontario ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, fermo restando che il consenso può essere revocato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudicare future cure mediche;
• Pazienti con GEP-NET neuroendocrino ben differenziato non resecabile, avanzato o metastatico (NET pancreatico (G2-G3), NET dell'intestino tenue, NET dello stomaco, NET del retto) con Ki67 10%.
• Pazienti con NET toracico neuroendocrino ben differenziato non resecabile, avanzato o metastatico (NET polmonare tipico e atipico, NET del timo)
• Pazienti con NET primario sconosciuto non resecabile, avanzato o metastatico neuroendocrino ben differenziato con Ki67 10%.
• Malattia localmente avanzata o metastatica documentata come progressiva da RECIST v1.1. su TAC o RM al basale ed entro 12 mesi prima del basale.
• malattia che non è suscettibile di intervento chirurgico con intento curativo;
• presenza di almeno una lesione target misurabile per un'ulteriore valutazione secondo RECIST v1.1;
• età ≥18 anni;
• stato delle prestazioni 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (vedere APPENDICE I)
• Octreoscan e/o tomografia ad emissione di positroni (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) positivo e/o immunoistochimica (IHC) per SSTR2;
• GEP avanzato, NET toracico e di origine sconosciuta limitato a pazienti naïve al trattamento o che hanno ricevuto al massimo 1 precedente regime sistemico per malattia metastatica (terapia biologica, chemioterapia o analoghi della somatostatina, incluso PRRT);
• La precedente terapia PRRT deve essere completata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento;
• Il precedente trattamento con analoghi della somatostatina, terapia biologica, immunoterapia, chemioterapia, agente sperimentale per malignità e/o radiazioni deve essere completato almeno 28 giorni prima della registrazione;
• Il precedente trattamento con embolizzazione dell'arteria epatica (incluse embolizzazione blanda, chemioembolizzazione e radioterapia interna selettiva) o terapie ablative deve essere completato almeno 28 giorni prima della registrazione;
• Non sono consentiti precedenti trattamenti con cabozantinib o lanreotide;
• I pazienti devono avere la risoluzione di qualsiasi effetto tossico della terapia precedente (eccetto alopecia e affaticamento) secondo il National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versione 5.0, grado 1 o inferiore
• I pazienti devono aver completato qualsiasi intervento chirurgico maggiore almeno due mesi prima della registrazione e qualsiasi intervento chirurgico minore (comprese le estrazioni dentarie non complicate) almeno 28 giorni prima della registrazione; la guarigione completa della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata almeno 1 mese prima della registrazione e la guarigione completa della ferita da intervento chirurgico minore deve essere avvenuta almeno 7 giorni prima della registrazione
• Tumori non funzionanti;
• tutti i seguenti risultati dei test di laboratorio:
• Emoglobina > 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2.000/mm3
• Neutrofili > 1.500/mm3
• Piastrine > 100.000/mm3
• enzimi epatici (AST o ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Bilirubina totale < 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)

• Adeguata funzionalità renale, basata sul rispetto dei seguenti criteri di laboratorio:

  1. Creatinina sierica ≤ 1,5 ´ limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault: (140 - età) × peso (kg)/(creatinina sierica × 72 [mg/dL]) per i maschi. (Per le femmine moltiplicato per 0,85)
  2. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1 g
• Lipasi < 2,0 x il limite superiore del normale e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
• tempo di protrombina - rapporto internazionale normalizzato/tempo di tromboplastina parziale (PT/PTT) ≤ 1,5 x limite superiore della norma.
• Disponibilità di un campione di tumore rappresentativo dell'equazione di Fokker-Planck frazionaria (FFPE) fissato in formalina e incluso in paraffina raccolto prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e lanreotide che consenta la diagnosi definitiva di NET (il campione di archivio deve contenere un adeguato tessuto tumorale vitale per consentire lo stato dei biomarcatori candidati ; il campione può essere costituito da un blocco di tessuto o da almeno 10 sezioni seriali non colorate con 3 micron di spessore; per i campioni di biopsia con ago del nucleo, devono essere disponibili almeno due campioni per la valutazione)
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico con un tasso di fallimento < 1% all'anno (p. es., metodi di barriera, inclusi preservativo maschile o preservativo femminile con gel spermicida, dispositivi intrauterini, sterilizzazione chirurgica maschile o femminile ) durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Il soggetto di sesso femminile è: in post-menopausa da almeno un anno prima della visita di screening, o sterilizzato chirurgicamente, o disposto a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad es. contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile, anche se sterilizzato chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante l'intero periodo di trattamento in studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up, nonché devono essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti dello studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con GEP-NET indifferenziato, scarsamente differenziato, toracico o NET primario sconosciuto;
• Terapia precedente per malattia avanzata > 1 linea; qualsiasi trattamento medico adiuvante deve essere stato interrotto almeno sei mesi prima dell'ingresso nello studio;
• Precedente trattamento con dose superiore o uguale a 120 mg al mese di lanreotide;
• Precedente trattamento con cabozantinib;
• È consentito un precedente trattamento con altri inibitori della tirosin-chinasi o inibitori angiogenici anti-VEGF. È consentito un precedente trattamento con inibitori angiogenici non mirati al VEGF come l'Everolimus;
• Pazienti che hanno interrotto il trattamento con Everolimus o inibitori della tirosin-chinasi o inibitori angiogenici anti-VEGF meno di 4 settimane prima dell'inizio dello studio;
• Pazienti in trattamento concomitante con interferone;
• Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, terapia loco-regionale (ad es. chemioembolizzazione) o interferone con l'ultima somministrazione meno di 4 settimane prima dell'inizio dello studio o con tossicità non risolta a grado inferiore o uguale a 1 all'inizio dello studio;
• Terapia PRRT con l'ultima somministrazione meno di 6 mesi prima dell'inclusione nello studio o con tossicità non risolta a un grado inferiore o uguale a 1 all'inizio dello studio;
• diagnosi di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice uterina;
• storia di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi: angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto miocardico, angina instabile, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico, malattia vascolare periferica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definito da la New York Heart Association (NYHA vedi Appendice II);
• prolungamento dell'intervallo QT: Cabozantinib deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT, nei pazienti che stanno assumendo antiaritmici o nei pazienti con malattia cardiaca preesistente rilevante, bradicardia o disturbi elettrolitici (ad es. sindrome del QT lungo). Deve essere mostrato l'intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) 500 ms entro 28 giorni prima della registrazione. Solo i soggetti con un QTcF basale di 500 ms sono eleggibili per lo studio.

Nota: se il QTcF era > 500 ms nel primo ECG, dovevano essere eseguiti un totale di 3 ECG. Se la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF era ≤ 500 ms, il soggetto soddisfaceva l'idoneità a questo riguardo.

• storia di aneurismi e dissezioni arteriose. L'uso di inibitori della via del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare cabozantinib, questo rischio deve essere attentamente considerato nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o anamnesi di aneurisma.
• ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 millimetri di mercurio (mmHg)];
• storia di incidenti cerebrovascolari, incluso attacco ischemico transitorio (TIA), storia di eventi tromboembolici (inclusa embolia polmonare) o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. Nota: sono ammissibili i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane;
• concomitante terapia anticoagulante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali (es. Warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore 10a) o inibitori piastrinici (es. clopidogrel);
• chirurgia maggiore o trauma nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio; la presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non sono considerate interventi di chirurgia maggiore);
• metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattati con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 3 mesi prima dell'inizio dello studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inclusione;
• Con l'esclusione degli steroidi per via inalatoria, deve essere evitato il trattamento cronico con corticosteroidi con una dose superiore a 10 mg/die di metilprednisolone equivalente;
• evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica e/o sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio; 3 mesi per emorragia polmonare e pazienti con tumore che invade o riveste i principali vasi sanguigni;
• pazienti con disturbi gastrointestinali associati ad alto rischio di perforazione o formazione di fistole;
• chirurgia maggiore entro 2 mesi prima della registrazione. La guarigione completa da un intervento chirurgico maggiore deve essere avvenuta 1 mese prima della registrazione. La guarigione completa da un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione del dente) deve essere avvenuta almeno 7 giorni prima della registrazione. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia
• test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS);
• pazienti con litiasi complicata, sintomatica non trattata dei dotti biliari;
• qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che possa interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio;
• trattamento precedente o in corso (ad eccezione delle terapie adiuvanti) con una delle seguenti terapie antitumorali: chemioterapia, immunoterapia, terapie target, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 28 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia la più lunga) prima della la prima dose di cabozantinib più lanreotide;
• incapacità di deglutire compresse;
• rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
• allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai farmaci in studio e/o ai loro eccipienti delle formulazioni del trattamento in studio;
• uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4 (es. informazioni riportate nella sessione 4.5 del protocollo)