Een proef gericht op het beoordelen van de veiligheid en activiteit van de combinatie van Cabozantinib plus Lanreotide in GEP en NET (LOLA)

Inclusiecriteria:

• vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg;
• Patiënten met inoperabel, gevorderd of gemetastaseerd neuro-endocrien goed gedifferentieerd GEP-NET (pancreas-NET (G2-G3), dunne darm-NET, maag-NET, rectum-NET) met Ki67 10%.
• Patiënten met inoperabel, gevorderd of gemetastaseerd neuro-endocrien goed gedifferentieerd thoracaal NET (typisch en atypisch long-NET, thymus NET)
• Patiënten met inoperabel, gevorderd of gemetastaseerd neuro-endocrien goed gedifferentieerd onbekend primair NET met Ki67 10%.
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd als progressief door RECIST v1.1. op CT-scan of MRI bij baseline en binnen 12 maanden voorafgaand aan baseline.
• ziekte die niet vatbaar is voor chirurgie met curatieve bedoeling;
• aanwezigheid van ten minste één meetbare doellaesie voor verdere evaluatie volgens RECIST v1.1;
• leeftijd ≥18 jaar;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 (zie BIJLAGE I)
• Octreoscan en/of positronemissietomografie (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) positief en/of immunohistochemie (IHC) voor SSTR2;
• geavanceerde GEP, thoracale en onbekende oorsprong NET beperkt tot behandelingsnaïeve patiënten of die maximaal 1 eerdere systemische behandeling voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen (biologische therapie, chemotherapie of somatostatine-analogen, inclusief PRRT);
• Voorafgaande PRRT-therapie moet ten minste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving zijn voltooid;
• Voorafgaande behandeling met somatostatine-analogen, biologische therapie, immunotherapie, chemotherapie, onderzoeksmiddel voor maligniteit en/of bestraling moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan registratie zijn voltooid;
• Voorafgaande behandeling met embolisatie van de leverslagader (inclusief neutrale embolisatie, chemo-embolisatie en selectieve interne bestralingstherapie) of ablatieve therapieën moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan registratie zijn voltooid;
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib of lanreotide is niet toegestaan;
• Patiënten moeten eventuele toxische effecten van eerdere therapie (behalve alopecia en vermoeidheid) hebben verholpen volgens National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versie 5.0, graad 1 of lager
• Patiënten moeten een grote operatie hebben ondergaan ten minste twee maanden voorafgaand aan de registratie en een kleine operatie (inclusief ongecompliceerde tandextracties) ten minste 28 dagen voorafgaand aan de registratie; volledige wondgenezing van een grote operatie moet minimaal 1 maand voorafgaand aan de registratie hebben plaatsgevonden en volledige wondgenezing van een kleine operatie moet minimaal 7 dagen voorafgaand aan de registratie hebben plaatsgevonden
• Niet-functionerende tumoren;
• alle volgende bevindingen van laboratoriumtests:
• Hemoglobine > 9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Aantal witte bloedcellen (WBC) > 2.000/mm3
• Neutrofielen > 1.500/mm3
• Bloedplaatjes > 100.000/mm3
• leverenzymen (AST of ALT)< 3 x ULN (< 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
• Totaal bilirubine < 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)

• Adequate nierfunctie, gebaseerd op het voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria:

  1. Serumcreatinine ≤ 1,5 ´ bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine x 72 [mg/dl]) voor mannen. (Voor vrouwen vermenigvuldigd met 0,85)
  2. Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) of 24-uurs urine-eiwit < 1 g
• Lipase < 2,0 x de bovengrens van normaal en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis
• protrombinetijd - internationaal genormaliseerde ratio/partiële tromboplastinetijd (PT/PTT) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal.
• Beschikbaarheid van een representatief, in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed, fractioneel Fokker-Planck-vergelijking (FFPE) tumorspecimen verzameld vóór aanvang van de behandeling met cabozantinib en lanreotide dat de definitieve diagnose van NET mogelijk maakt (het archiefspecimen moet voldoende levensvatbaar tumorweefsel bevatten om de status van kandidaat-biomarker mogelijk te maken ; het monster kan bestaan ​​uit een weefselblok of uit ten minste 10 ongekleurde seriële secties met een dikte van 3 micron; voor kernnaaldbiopsiemonsters moeten er ten minste twee kernen beschikbaar zijn voor evaluatie)
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar (bijv. ) tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiebehandeling
• Vrouwelijke proefpersoon is: postmenopauzaal gedurende ten minste één jaar vóór het screeningsbezoek, of chirurgisch gesteriliseerd, of bereid om een ​​acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding) voor de duur van het onderzoek.
• Mannelijke proefpersoon, zelfs als hij chirurgisch gesteriliseerd is (dwz status na vasectomie), stemt ermee in om een ​​aanvaardbare methode voor anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele studiebehandelingsperiode tot 4 maanden na de laatste dosis cabozantinib.
• Patiënten moeten toegankelijk zijn voor behandeling en follow-up en ze moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan de eisen van het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met ongedifferentieerde, slecht gedifferentieerde GEP-NET, Thoracale of onbekende primaire NET;
• Eerdere therapie voor gevorderde ziekte > 1 regel; elke medische adjuvante behandeling moet ten minste zes maanden voor aanvang van het onderzoek zijn stopgezet;
• Voorafgaande behandeling met een dosis hoger dan of gelijk aan 120 mg lanreotide per maand;
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib;
• Voorafgaande behandeling met andere tyrosinekinaseremmers of anti-VEGF-angiogeneseremmers is toegestaan. Voorafgaande behandeling met niet-VEGF-gerichte angiogene remmers zoals Everolimus is toegestaan;
• Patiënten die de behandeling met Everolimus of tyrosinekinaseremmers of anti-VEGF-angiogeneseremmers stopten minder dan 4 weken voor aanvang van het onderzoek;
• Patiënten met gelijktijdige behandeling met interferon;
• Patiënten die eerder zijn behandeld met chemotherapie, locoregionale therapie (bijv. chemo-embolisatie) of interferon met de laatste toediening minder dan 4 weken voorafgaand aan de start van de studie of met toxiciteit die niet is verminderd tot minder of gelijk aan graad 1 bij de start van de studie;
• PRRT-therapie met laatste toediening minder dan 6 maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek of met toxiciteit die niet is verminderd tot minder of gelijk aan graad 1 aan het begin van het onderzoek;
• diagnose van een tweede maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve bij adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of in situ carcinoom van de cervix uteri;
• voorgeschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden: cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, symptomatische perifere vasculaire ziekte, klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA zie bijlage II);
• verlenging van het QT-interval: Cabozantinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van verlenging van het QT-interval, patiënten die anti-aritmica gebruiken, of patiënten met relevante reeds bestaande hartaandoeningen, bradycardie of elektrolytstoornissen (bijv. lang QT-syndroom). Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) 500 ms binnen 28 dagen vóór registratie moet worden weergegeven. Alleen proefpersonen met een baseline QTcF van 500 ms komen in aanmerking voor het onderzoek.

Opmerking: Als de QTcF > 500 ms was in het eerste ECG, moesten er in totaal 3 ECG's worden gemaakt. Als het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 500 ms was, kwam de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking.

• geschiedenis van aneurysma's en arteriële dissecties. Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Voordat cabozantinib wordt gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals hypertensie of een aneurysma in de aneurysma.
• slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) van ≥ 90 millimeter kwik (mmHg)];
• voorgeschiedenis van cerebrovasculaire accidenten, waaronder transiënte ischemische aanval (TIA), voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen (waaronder longembolie) of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden. Opmerking: proefpersonen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken met therapeutische antistollingsmiddelen zijn behandeld, komen in aanmerking;
• gelijktijdige antistolling in therapeutische doses met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor 10a-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel);
• grote operatie of trauma binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie; de aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer (procedures zoals het plaatsen van een katheter worden niet als een grote operatie beschouwd);
• bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 3 maanden voor aanvang van het onderzoek. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van opname;
• Met uitzondering van inhalatiesteroïden, moet chronische behandeling met corticosteroïden met een hogere dosis dan 10 mg/dag methylprednisolonequivalent worden vermeden;
• bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese en/of klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; 3 maanden voor longbloeding en patiënten met een tumor die grote bloedvaten binnendringt of omhult;
• patiënten met gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming;
• grote operatie binnen 2 maanden voor inschrijving. Volledige genezing van een grote operatie moet 1 maand voor registratie hebben plaatsgevonden. Volledige genezing van een kleine ingreep (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) moet minimaal 7 dagen voor registratie hebben plaatsgevonden. Proefpersonen met klinisch relevante complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking
• proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie
• positieve test voor ziekte gerelateerd aan humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids);
• patiënten met gecompliceerde, symptomatische onbehandelde lithiasis van de galwegen;
• alle ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het geven van geïnformeerde toestemming of het naleven van onderzoeksprocedures kunnen verstoren;
• eerdere of lopende behandeling (behalve adjuvante therapieën) met een van de volgende antikankertherapieën: chemotherapie, immunotherapie, targettherapieën, experimentele therapie of hormonale therapie binnen 28 dagen of vijf halfwaardetijden van een geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis cabozantinib plus lanreotide;
• onvermogen om tabletten door te slikken;
• zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
• eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen en/of hun hulpstoffen van de onderzoeksbehandelingsformuleringen;
• gelijktijdig gebruik van sterke remmer van CYP3A4 (d.w.z. informatie gerapporteerd in sessie 4.5 van het protocol)