Kokeilu, jonka tarkoituksena on arvioida Cabozantinib Plus Lanreotide -yhdistelmän turvallisuutta ja aktiivisuutta GEP:ssä ja NET:ssä (LOLA)

Sisällyttämiskriteerit:

• vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa;
• Potilaat, joilla ei-leikkauskelpoinen, pitkälle edennyt tai metastaattinen neuroendokriininen hyvin erilaistunut GEP-NET (haiman NET (G2-G3), ohutsuolen NET, mahalaukun NET, peräsuolen NET) Ki67 10%.
• Potilaat, joilla on leikkauskelvoton, pitkälle edennyt tai metastaattinen neuroendokriininen hyvin erilaistunut rintakehän NET (tyypillinen ja epätyypillinen keuhkojen NET, kateenkorva NET)
• Potilaat, joilla on ei-leikkauskelpoinen, pitkälle edennyt tai metastaattinen neuroendokriininen hyvin erilaistunut tuntematon primaarinen NET ja Ki67 10 %.
• Paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, jonka RECIST v1.1 dokumentoi eteneväksi. TT-skannauksella tai magneettikuvauksella lähtötilanteessa ja 12 kuukauden sisällä ennen lähtötasoa.
• sairaus, jota ei voida leikata parantavalla tarkoituksella;
• vähintään yhden mitattavissa olevan kohdeleesion läsnäolo lisäarviointia varten RECIST v1.1:n mukaisesti;
• ikä ≥18 vuotta;
• East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 (katso LIITE I)
• Octreoscan- ja/tai positroniemissiotomografia (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) -positiivinen ja/tai Immunohistokemia (IHC) SSTR2:lle;
• pitkälle edennyt GEP, rintakehä ja tuntemattomasta alkuperästä NET rajoittuvat potilaisiin, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa tai jotka ovat saaneet enintään yhden aikaisemman systeemisen hoito-ohjelman metastaattisen taudin hoitoon (biologinen hoito, kemoterapia tai somatostatiinianalogit, mukaan lukien PRRT);
• Aiempi PRRT-hoito on suoritettava vähintään 6 kuukautta ennen ilmoittautumista;
• Aiempi hoito somatostatiinianalogeilla, biologisella hoidolla, immunoterapialla, kemoterapialla, pahanlaatuisten kasvainten tutkimusaineilla ja/tai säteilyllä on saatava päätökseen vähintään 28 päivää ennen rekisteröintiä;
• Aikaisempi hoito maksavaltimon embolisaatiolla (mukaan lukien lievä embolisaatio, kemoembolisaatio ja selektiivinen sisäinen sädehoito) tai ablatiiviset hoidot on saatava päätökseen vähintään 28 päivää ennen rekisteröintiä;
• Aiempi hoito kabosantinibillä tai lanreotidilla ei ole sallittua;
• Potilaiden kaikkien aiemman hoidon toksisten vaikutusten (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja väsymystä) tulee saada korjaus National Cancer Instituten (NCI) CTCAE, versio 5.0, aste 1 tai vähemmän.
• Potilaiden on oltava suorittaneet kaikki suuret leikkaukset vähintään kaksi kuukautta ennen rekisteröintiä ja kaikki pienet leikkaukset (mukaan lukien mutkaton hampaanpoisto) vähintään 28 päivää ennen rekisteröintiä; suuren leikkauksen haava on parantunut täydellisesti vähintään 1 kuukausi ennen rekisteröintiä ja pienestä leikkauksesta saatu täydellinen haava on parantunut vähintään 7 päivää ennen rekisteröintiä
• Toimimattomat kasvaimet;
• kaikki seuraavat laboratoriotestien löydökset:
• Hemoglobiini > 9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Valkosolujen määrä (WBC) > 2000/mm3
• Neutrofiilit > 1500/mm3
• Verihiutaleet > 100 000/mm3
• maksaentsyymit (AST tai ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN, jos maksametastaasseja on)
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)

• Riittävä munuaisten toiminta seuraavien laboratoriokriteerien täyttyessä:

  1. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ´ normaalin yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä: (140 - ikä) × paino (kg)/(seerumin kreatiniini × 72 [mg/dl]) miehille. (Naiset kerrottuna 0,85:llä)
  2. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini < 1 g
• Lipaasi < 2,0 x normaalin yläraja, eikä haimatulehduksesta ole radiologista tai kliinistä näyttöä
• protrombiiniaika - kansainvälinen normalisoitu suhde/osittainen tromboplastiiniaika (PT/PTT) ≤ 1,5 x normaalin yläraja.
• Edustavan formaliinilla kiinnitetyn parafiiniin upotetun Fokker-Planck-yhtälön (FFPE) murto-ostetun Fokker-Planck-yhtälön (FFPE) kasvainnäyte, joka on kerätty ennen kabosantinibi- ja lanreotidihoidon aloittamista ja joka mahdollistaa lopullisen NET-diagnoosin (arkistoidun näytteen on sisällettävä riittävästi elävää kasvainkudosta ehdokkaiden biomarkkereiden tilan mahdollistamiseksi ; näyte voi koostua kudoslohkosta tai vähintään 10 värjäämättömästä sarjaleikkeestä, joiden paksuus on 3 mikronia; ydinneulabiopsianäytteitä varten vähintään kahden ytimen tulee olla käytettävissä arviointia varten)
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa (esim. estemenetelmät, mukaan lukien miehen kondomi tai naisten kondomi spermisidigeelillä, kohdunsisäiset laitteet, kirurginen miehen tai naisen sterilointi ) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• Nainen on joko: postmenopausaalisessa vähintään vuoden ajan ennen seulontakäyntiä tai kirurgisesti steriloitu tai valmis käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, palleaa spermisidillä, kondomia siittiömyrkkyä tai raittiutta) tutkimuksen ajan.
• Miespuolinen koehenkilö, vaikka se olisi steriloitu kirurgisesti (ts. tila postvasektomia), suostuu käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää koko tutkimushoitojakson ajan 4 kuukauden ajan viimeisen kabosantinibiannoksen jälkeen.
• Potilaiden tulee olla tavoitettavissa hoitoon ja seurantaan, ja heidän on oltava halukkaita ja kykeneviä noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on erilaistumaton, huonosti erilaistunut GEP-NET, rintakehä tai tuntematon primaarinen NET;
• Aiempi hoito edenneen taudin hoitoon > 1 rivi; kaikki lääketieteelliset adjuvanttihoidot on lopetettava vähintään kuusi kuukautta ennen tutkimukseen aloittamista;
• Aikaisempi hoito lanreotidiannoksella, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 120 mg kuukaudessa;
• Aikaisempi hoito kabosantinibillä;
• Aiempi hoito millä tahansa muilla tyrosiinikinaasiestäjillä tai anti-VEGF-angiogeenisilla estäjillä on sallittu. Aiempi hoito ei-VEGF-kohdennettuilla angiogeenisillä estäjillä, kuten everolimuusilla, on sallittu;
• Potilaat, jotka lopettivat everolimuusi- tai tyrosiinikinaasiestäjien tai anti-VEGF-angiogeenisten estäjien hoidon alle 4 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista;
• Potilaat, jotka saavat samanaikaista interferonihoitoa;
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu solunsalpaajahoidolla, paikallisella terapialla (esim. kemoembolisaatiolla) tai interferonilla, joille on annettu viimeinen anto alle 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua tai joiden toksisuus ei ole parantunut alle tai samaan luokkaan 1 tutkimuksen alussa;
• PRRT-hoito, jossa viimeinen annostelu on alle 6 kuukautta ennen tutkimukseen sisällyttämistä tai jonka toksisuus ei ole hävinnyt alle tai yhtä suureen luokkaan 1 tutkimuksen alussa;
• toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolu- tai okasolusyöpää tai kohdunkaulan in situ karsinoomaa;
• jokin seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista viimeisten 6 kuukauden aikana: sydämen angioplastia tai stentointi, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, oireinen perifeerinen verisuonisairaus, luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta. New York Heart Association (NYHA, katso liite II);
• QT-ajan pidentyminen: Kabotsantinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aiemmin ollut QT-ajan pidentymistä, potilaille, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä tai potilaille, joilla on aiemmin ollut sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriöitä (esim. hypokaliemia, suvussa pitkä QT-oireyhtymä). Korjattu QT-aika, joka on laskettu Friderician kaavalla (QTcF) 500 ms 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä, tulee näyttää. Vain henkilöt, joiden QTcF:n lähtötaso on 500 ms, ovat kelvollisia tutkimukseen.

Huomautus: Jos QTcF oli > 500 ms ensimmäisessä EKG:ssa, yhteensä 3 EKG:ta piti tehdä. Jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo oli ≤ 500 ms, koehenkilö täytti kelpoisuuden tässä suhteessa.

• aneurysmien ja valtimoiden dissektioiden historia. VEGF-reitin estäjien käyttö potilailla, joilla on tai ei ole verenpainetautia, voi edistää aneurysmien ja/tai valtimoiden dissektioiden muodostumista. Tämä riski on harkittava huolellisesti ennen kabosantinibin aloittamista potilailla, joilla on riskitekijöitä, kuten verenpainetauti tai aneurysma.
• huonosti hallittu hypertensio [määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP) ≥140 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) ≥ 90 millimetriä elohopeaa (mmHg)];
• aiempi verenkiertohäiriö, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), tromboembolisia tapahtumia (mukaan lukien keuhkoembolia) tai hoitamaton syvä laskimotromboosi (DVT) viimeisten 6 kuukauden aikana. Huomautus: Potilaat, joilla on äskettäin DVT ja joita on hoidettu terapeuttisilla antikoagulanttiaineilla vähintään 6 viikkoa, ovat kelvollisia.
• samanaikainen antikoagulantti terapeuttisilla annoksilla oraalisen antikoagulantin kanssa (esim. Varfariini, suorat trombiinin ja tekijä 10a:n estäjät) tai verihiutaleiden estäjät (esim. klopidogreeli);
• suuri leikkaus tai trauma 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa; parantumattoman haavan, murtuman tai haavan esiintyminen (toimenpiteitä, kuten katetrin asettelua, ei pidetä suurena leikkauksena);
• tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalisairaus, ellei niitä hoideta riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja jotka ovat vakaat vähintään 3 kuukautta ennen tutkimuksen aloittamista. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa sisällyttämishetkellä;
• Inhaloitavia steroideja lukuun ottamatta on vältettävä kroonista hoitoa kortikosteroideilla, joiden annos on suurempi kuin 10 mg/vrk metyyliprednisolonia ekvivalenttia;
• näyttöä aktiivisesta verenvuodosta tai verenvuotodiateesista ja/tai kliinisesti merkittävästä maha-suolikanavan verenvuodosta 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; 3 kuukautta keuhkoverenvuodon ja potilaiden, joilla kasvain tunkeutuu suuriin verisuoniin tai ympäröi niitä;
• potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski;
• suuri leikkaus 2 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Suuren leikkauksen täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen ilmoittautumista. Pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) on parantunut täydellisesti vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia
• potilailla, joilla on kliinisesti merkittäviä komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta
• positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) suhteen;
• potilaat, joilla on monimutkainen, oireellinen hoitamaton sappitiehyiden litiaasi;
• kaikki vakavat ja/tai epävakaat olemassa olevat lääketieteelliset, psykiatriset tai muut sairaudet, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen antamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista;
• aiempi tai meneillään oleva hoito (paitsi liitännäishoidot) jollakin seuraavista syövän vastaisista hoidoista: kemoterapia, immunoterapia, kohdehoidot, tutkimushoito tai hormonihoito 28 päivän tai lääkkeen viiden puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäinen annos kabosantinibia plus lanreotidia;
• kyvyttömyys niellä tabletteja;
• harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.
• aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimuslääkkeille ja/tai niiden tutkimushoitoformulaatioiden apuaineille;
• voimakkaan CYP3A4-estäjän samanaikainen käyttö (ts. protokollan istunnossa 4.5 raportoidut tiedot)