Um estudo com o objetivo de avaliar a segurança e a atividade da combinação de cabozantinibe mais lanreotida em GEP e NET (LOLA)

Critério de inclusão:

• consentimento informado voluntário por escrito obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento sem prejuízo dos cuidados médicos futuros;
• Pacientes com GEP-NET neuroendócrino bem diferenciado irressecável, avançado ou metastático (TNE pancreático (G2-G3), TNE do intestino delgado, TNE do estômago, TNE do reto) com Ki67 10%.
• Pacientes com TNEs neuroendócrinos bem diferenciados irressecáveis, avançados ou metastáticos (TNE pulmonar típico e atípico, TNE timo)
• Pacientes com TNE primário neuroendócrino bem diferenciado, irressecável, avançado ou metastático desconhecido com Ki67 10%.
• Doença localmente avançada ou metastática documentada como progressiva por RECIST v1.1. na tomografia computadorizada ou ressonância magnética no início do estudo e dentro de 12 meses antes do início do estudo.
• doença que não é passível de cirurgia com intenção curativa;
• presença de pelo menos uma lesão-alvo mensurável para avaliação posterior de acordo com RECIST v1.1;
• idade ≥18 anos;
• status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa do leste (ECOG) 0 ou 1 (consulte o APÊNDICE I)
• Octreoscan e/ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) positivo e/ou imuno-histoquímica (IHC) para SSTR2;
• GEP avançado, TNE torácico e de origem desconhecida limitado a pacientes virgens de tratamento ou que receberam no máximo 1 regime sistêmico prévio para doença metastática (terapia biológica, quimioterapia ou análogos da somatostatina, incluindo PRRT);
• A terapia PRRT anterior deve ser concluída pelo menos 6 meses antes da inscrição;
• O tratamento prévio com análogos da somatostatina, terapia biológica, imunoterapia, quimioterapia, agente em investigação para malignidade e/ou radiação deve ser concluído pelo menos 28 dias antes do registro;
• O tratamento prévio com embolização da artéria hepática (incluindo embolização branda, quimioembolização e radioterapia interna seletiva) ou terapias ablativas deve ser concluído pelo menos 28 dias antes do registro;
• O tratamento prévio com cabozantinibe ou lanreotida não é permitido;
• Os pacientes devem ter resolução de quaisquer efeitos tóxicos da terapia anterior (exceto alopecia e fadiga) para o National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versão 5.0, grau 1 ou inferior
• Os pacientes devem ter concluído qualquer cirurgia de grande porte pelo menos dois meses antes do registro e qualquer cirurgia de pequeno porte (incluindo extrações dentárias não complicadas) pelo menos 28 dias antes do registro; a cicatrização completa da ferida de uma cirurgia de grande porte deve ter ocorrido pelo menos 1 mês antes do registro, e a cicatrização completa da ferida de uma pequena cirurgia deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes do registro
• Tumores não funcionantes;
• todos os seguintes achados de exames laboratoriais:
• Hemoglobina > 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 2.000/mm3
• Neutrófilos > 1.500/mm3
• Plaquetas > 100.000/mm3
• enzimas hepáticas (AST ou ALT) < 3 x LSN (< 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
• Bilirrubina total < 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

• Função renal adequada, com base no atendimento dos seguintes critérios laboratoriais:

  1. Creatinina sérica ≤ 1,5 ´ limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault: (140 - idade) × peso (kg)/(creatinina sérica × 72 [mg/dL]) para homens. (Para mulheres multiplicado por 0,85)
  2. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas < 1 g
• Lipase < 2,0 x o limite superior do normal e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• tempo de protrombina - razão normalizada internacional/tempo de tromboplastina parcial (PT/PTT) ≤ 1,5 x limite superior da normalidade.
• Disponibilidade de uma amostra de tumor fracional de Fokker-Planck (FFPE) fixada em formalina e embebida em parafina coletada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe e lanreotida que permite o diagnóstico definitivo de TNE (a amostra de arquivo deve conter tecido tumoral viável adequado para permitir o status de biomarcadores candidatos ; a amostra pode consistir em um bloco de tecido ou pelo menos 10 seções em série não coradas com 3 mícrons de espessura; para amostras de biópsia por agulha grossa, pelo menos dois núcleos devem estar disponíveis para avaliação)
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos clinicamente aceitos com uma taxa de falha < 1% ao ano (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino ou preservativo feminino com gel espermicida, dispositivos intrauterinos, esterilização cirúrgica masculina ou feminina ) durante o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo
• Indivíduo do sexo feminino é: pós-menopausa por pelo menos um ano antes da visita de triagem, ou esterilizada cirurgicamente, ou disposta a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo.
• Indivíduo do sexo masculino, mesmo se esterilizado cirurgicamente (ou seja, estado pós-vasectomia), concorda em usar um método aceitável para contracepção durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de cabozantinibe.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento, bem como devem estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com GEP-NET indiferenciado, pouco diferenciado, TNE primário torácico ou desconhecido;
• Terapia prévia para doença avançada > 1 linha; qualquer tratamento médico adjuvante deve ter sido interrompido pelo menos seis meses antes da entrada no estudo;
• Tratamento prévio com dose superior ou igual a 120 mg por mês de lanreotida;
• Tratamento prévio com cabozantinib;
• O tratamento prévio com quaisquer outros inibidores de tirosina quinase ou inibidores angiogênicos anti-VEGF é permitido. O tratamento prévio com inibidores angiogênicos não direcionados ao VEGF, como Everolimo, é permitido;
• Doentes que interromperam o tratamento com Everolimus ou inibidores da tirosina quinase ou inibidores angiogénicos anti-VEGF menos de 4 semanas antes do início do estudo;
• Pacientes com tratamento concomitante com Interferon;
• Pacientes previamente tratados com quimioterapia, terapia locorregional (por exemplo, quimioembolização) ou interferon com última administração menos de 4 semanas antes do início do estudo ou com toxicidade não resolvida para grau 1 menor ou igual no início do estudo;
• terapia PRRT com última administração menos de 6 meses antes da inclusão no estudo ou com toxicidade não resolvida para menor ou igual grau 1 no início do estudo;
• diagnóstico de qualquer segunda malignidade nos últimos 5 anos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero;
• história de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses: angioplastia cardíaca ou stent, infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, doença vascular periférica sintomática, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV, conforme definido por a New York Heart Association (NYHA ver Apêndice II);
• prolongamento do intervalo QT: Cabozantinibe deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT, pacientes que estão tomando antiarrítmicos ou pacientes com doença cardíaca preexistente relevante, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos (por exemplo, hipocalemia, histórico familiar de Síndrome do QT longo). Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula Fridericia (QTcF) 500 ms dentro de 28 dias antes do registro deve ser mostrado. Apenas indivíduos com um QTcF basal de 500 ms são elegíveis para o estudo.

Nota: Se o QTcF for > 500 ms no primeiro ECG, um total de 3 ECGs devem ser realizados. Se a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF foi ≤ 500 ms, o sujeito atendeu à elegibilidade a esse respeito.

• história de aneurismas e dissecções arteriais. O uso de inibidores da via do VEGF em pacientes com ou sem hipertensão pode favorecer a formação de aneurismas e/ou dissecções arteriais. Antes de iniciar o cabozantinibe, esse risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco como hipertensão ou história de aneurisma.
• hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 milímetros de mercúrio (mmHg)];
• história de acidentes vasculares cerebrais, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), história de eventos tromboembólicos (incluindo embolia pulmonar) ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses. Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis;
• anticoagulação concomitante em doses terapêuticas com anticoagulante oral (ex. Varfarina, trombina direta e inibidores do fator 10a) ou inibidores de plaquetas (ex. clopidogrel);
• cirurgia de grande porte ou trauma dentro de 28 dias antes da entrada no estudo; a presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados cirurgia de grande porte);
• metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da inclusão;
• Com exclusão dos corticosteróides inalatórios, deve-se evitar o tratamento crônico com corticosteróides com dose superior a 10 mg/dia equivalente a metilprednisolona;
• evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica e/ou sangramento GI clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo; 3 meses para hemorragia pulmonar e pacientes com tumor invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante;
• pacientes com distúrbios gastrointestinais associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula;
• cirurgia de grande porte dentro de 2 meses antes do registro. A cura completa de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes do registro. A cicatrização completa de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes do registro. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis
• indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior
• teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
• pacientes com litíase complicada e sintomática não tratada dos ductos biliares;
• quaisquer condições médicas, psiquiátricas ou outras condições pré-existentes sérias e/ou instáveis ​​que possam interferir na segurança do sujeito, fornecimento de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo;
• tratamento anterior ou em andamento (exceto para terapias adjuvantes) com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas: quimioterapia, imunoterapia, terapias-alvo, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes de a primeira dose de cabozantinibe mais lanreotida;
• incapacidade de engolir comprimidos;
• problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose.
• alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos medicamentos do estudo e/ou seus excipientes das formulações de tratamento do estudo;
• uso concomitante de forte inibidor de CYP3A4 (i.e. informações relatadas na sessão 4.5 do protocolo)