一项旨在评估卡博替尼联合兰瑞肽在 GEP 和 NET 中的安全性和活性的试验 (LOLA)

纳入标准：

• 在执行任何与研究相关的程序之前获得的自愿书面知情同意书，该程序不属于正常医疗护理的一部分，但要了解受试者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理；
• 无法切除、晚期或转移性神经内分泌分化良好的 GEP-NET（胰腺 NET (G2-G3)、小肠 NET、胃 NET、直肠 NET）且 Ki67 为 10% 的患者。
• 不可切除、晚期或转移性神经内分泌分化良好的胸腔 NET（典型和非典型肺 NET、胸腺 NET）患者
• 无法切除、晚期或转移性神经内分泌分化良好的未知原发性 NET 的患者，Ki67 为 10%。
• RECIST v1.1 记录为进展的局部晚期或转移性疾病。 在基线时和基线前 12 个月内进行 CT 扫描或 MRI。
• 以治愈为目的不适合手术的疾病；
• 根据 RECIST v1.1 存在至少一个可测量的靶病灶用于进一步评估；
• 年龄≥18岁；
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0 或 1（见附录 I）
• Octreoscan 和/或正电子发射断层扫描 (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) SSTR2 阳性和/或免疫组织化学 (IHC)；
• 晚期 GEP、胸部和未知来源 NET 仅限于未接受过治疗的患者或接受过最多 1 次转移性疾病全身治疗（生物治疗、化疗或生长抑素类似物，包括 PRRT）；
• 之前的 PRRT 治疗必须在入组前至少 6 个月完成；
• 必须在注册前至少 28 天完成先前使用生长抑素类似物、生物疗法、免疫疗法、化学疗法、恶性肿瘤研究药物和/或放射疗法的治疗；
• 必须在注册前至少 28 天完成肝动脉栓塞（包括温和栓塞、化疗栓塞和选择性内部放疗）或消融治疗的既往治疗；
• 不允许事先使用卡博替尼或兰瑞肽进行治疗；
• 患者应解决先前治疗的任何毒性作用（脱发和疲劳除外），国家癌症研究所 (NCI) CTCAE，版本 5.0，1 级或更低
• 患者必须在注册前至少两个月完成任何大手术，并在注册前至少 28 天完成任何小手术（包括简单的拔牙）；大手术的伤口必须在注册前至少 1 个月完全愈合，小手术的伤口必须在注册前至少 7 天完全愈合
• 非功能性肿瘤；
• 以下所有实验室测试结果：
• 血红蛋白 > 9 克/分升（5.6 毫摩尔/升）
• 白细胞计数 (WBC) > 2,000/mm3
• 中性粒细胞 > 1,500/mm3
• 血小板 > 100,000/mm3
• 肝酶（AST 或 ALT）< 3 x ULN（< 5 x ULN 如果存在肝转移）
• 总胆红素 < 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）

• 足够的肾功能，基于满足以下实验室标准：

  1. 血清肌酐 ≤ 1.5 ´ 正常上限 (ULN) 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min：(140 - 年龄) × 体重 (kg)/(血清肌酐 × 72 [mg/dL])对于男性。 （女性乘以 0.85）
  2. 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol) 或 24 小时尿蛋白 < 1 g
• 脂肪酶 < 2.0 x 正常上限且无胰腺炎的放射学或临床证据
• 凝血酶原时间 - 国际标准化比率/部分凝血活酶时间 (PT/PTT) ≤ 1.5 x 正常上限。
• 在开始使用卡博替尼和兰瑞肽治疗之前收集的代表性福尔马林固定石蜡包埋分数福克-普朗克方程 (FFPE) 肿瘤标本的可用性，能够明确诊断 NET（存档标本必须包含足够的活肿瘤组织，以启用候选生物标志物状态; 标本可能由一个组织块或至少 10 个厚度为 3 微米的未染色连续切片组成；对于核心针活检标本，至少应有两个核心可用于评估）
• 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕
• 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意使用每年失败率 < 1% 的医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套或带有杀精剂凝胶的女用避孕套、宫内节育器、男性或女性绝育手术) 研究期间和最后一剂研究治疗药物后 4 个月
• 女性受试者是：在筛查访视前绝经至少一年，或手术绝育，或愿意使用可接受的节育方法（即激素避孕药、宫内节育器、杀精子隔膜、带避孕套的避孕套）杀精剂，或禁欲）在研究期间。
• 男性受试者，即使已手术绝育（即输精管切除术后状态），也同意在最后一次卡博替尼给药后 4 个月的整个研究治疗期间使用可接受的避孕方法。
• 患者必须能够接受治疗和随访，并且他们必须愿意并有能力遵守研究的要求

排除标准：

• 具有未分化、低分化GEP-NET、胸椎或未知原发性NET的患者；
• 既往治疗晚期疾病 > 1 行；任何医学辅助治疗必须在进入研究前至少六个月停止；
• 预先使用剂量高于或等于每月 120 毫克的兰瑞肽进行治疗；
• 之前接受过卡博替尼治疗；
• 允许预先使用任何其他酪氨酸激酶抑制剂或抗 VEGF 血管生成抑制剂进行治疗。 允许事先使用非 VEGF 靶向血管生成抑制剂（如依维莫司）进行治疗；
• 在研究开始前 4 周内停止依维莫司或酪氨酸激酶抑制剂或抗 VEGF 血管生成抑制剂治疗的患者；
• 伴随干扰素治疗的患者；
• 以前接受过化疗、局部区域治疗（例如化疗栓塞）或干扰素治疗且最后一次给药在研究开始前不到 4 周或在研究开始时毒性未消退至小于或等于 1 级的患者；
• PRRT 治疗在纳入研究前的最后一次给药时间少于 6 个月，或在研究开始时毒性未降至小于或等于 1 级；
• 在过去 5 年内诊断出任何第二种恶性肿瘤，但充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈原位癌除外；
• 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：心脏血管成形术或支架置入术、心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植手术、有症状的外周血管疾病、III 级或 IV 级充血性心力衰竭，定义为纽约心脏协会（NYHA 见附录 II）；
• QT 间期延长：卡博替尼应谨慎用于有 QT 间期延长病史的患者、正在服用抗心律失常药的患者或有相关心脏病、心动过缓或电解质紊乱（例如，低钾血症、家族史）的患者。长 QT 综合征）。 应显示注册前 28 天内通过 Fridericia 公式 (QTcF) 500 ms 计算的校正 QT 间期。 只有基线 QTcF 为 500 ms 的受试者才有资格参加该研究。

注意：如果第一个 ECG 中的 QTcF > 500 ms，则总共要执行 3 个 ECG。 如果 QTcF 的这 3 个连续结果的平均值≤ 500 毫秒，则受试者在这方面符合资格。

• 动脉瘤和动脉夹层的病史。 在有或没有高血压的患者中使用 VEGF 通路抑制剂可能有利于动脉瘤和/或动脉夹层的形成。 在开始使用卡博替尼之前，必须仔细考虑具有高血压或动脉瘤病史等危险因素的患者的这种风险。
• 高血压控制不佳 [定义为收缩压 (SBP) ≥ 140 mmHg 或舒张压 (DBP) ≥ 90 毫米汞柱 (mmHg)]；
• 脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、血栓栓塞事件史（包括肺栓塞）或过去 6 个月内未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT)。 注：最近接受过至少 6 周治疗性抗凝剂治疗的 DVT 受试者符合条件；
• 与口服抗凝剂（例如 华法林、直接凝血酶和因子 10a 抑制剂）或血小板抑制剂（例如 氯吡格雷）；
• 进入研究前 28 天内进行过重大手术或外伤；存在任何未愈合的伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被视为大手术）；
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在研究开始前稳定至少 3 个月。 符合条件的受试者必须在入选时无神经症状且未接受皮质类固醇治疗；
• 在排除吸入类固醇的情况下，必须避免使用剂量超过 10 毫克/天甲泼尼龙当量的皮质类固醇进行长期治疗；
• 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有活动性出血或出血素质和/或有临床意义的胃肠道出血的证据；肺出血及肿瘤侵犯或包绕主要血管患者3个月；
• 患有与穿孔或瘘管形成高风险相关的胃肠道疾病的患者；
• 注册前2个月内的大手术。 大手术的完全愈合必须在注册前 1 个月发生。 小手术（例如，简单切除术、拔牙）必须在注册前至少 7 天完全愈合。 先前手术有临床相关并发症的受试者不符合资格
• 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病检测呈阳性；
• 患有复杂的、有症状的、未经治疗的胆管结石病患者；
• 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况；
• 先前或正在进行的以下任何抗癌疗法的治疗（辅助疗法除外）：化学疗法、免疫疗法、靶向疗法、研究性疗法或激素疗法在 28 天内或药物的五个半衰期（以较长者为准）之前第一剂卡博替尼加兰瑞肽；
• 无法吞咽药片；
• 半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题。
• 先前确定对研究药物和/或其研究治疗制剂的赋形剂过敏或超敏反应；
• 同时使用 CYP3A4 的强抑制剂（即 协议第 4.5 节中报告的信息）