Et forsøk som tar sikte på å vurdere sikkerheten og aktiviteten til kombinasjonen av Cabozantinib Plus Lanreotid i GEP og NET (LOLA)

Inklusjonskriterier:

• frivillig skriftlig informert samtykke innhentet før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at dette påvirker fremtidig medisinsk behandling;
• Pasienter med ikke-opererbar, avansert eller metastatisk nevroendokrin godt differensiert GEP-NET (pankreatisk NET (G2-G3), Small Intestinal NET, mage NET, rektum NET) med Ki67 10 %.
• Pasienter med ikke-opererbar, avansert eller metastatisk nevroendokrin godt differensiert thorax NET (typisk og atypisk lunge NET, thymus NET)
• Pasienter med ikke-opererbar, avansert eller metastatisk nevroendokrin godt differensiert ukjent primær NET med Ki67 10 %.
• Lokalt avansert eller metastatisk sykdom dokumentert som progressiv av RECIST v1.1. på CT-skanning eller MR ved baseline og innen 12 måneder før baseline.
• sykdom som ikke er mottakelig for kirurgi med kurativ hensikt;
• tilstedeværelse av minst én målbar mållesjon for videre evaluering i henhold til RECIST v1.1;
• alder ≥18 år;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 (se APPENDIKS I)
• Octreoscan og/eller positronemisjonstomografi (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) positiv og/eller immunhistokjemi (IHC) for SSTR2;
• avansert GEP, thorax og ukjent opprinnelse NET begrenset til behandlingsnaive pasienter eller som har mottatt maksimalt 1 systemisk regime for metastatisk sykdom (biologisk terapi, kjemoterapi eller somatostatinanaloger, inkludert PRRT);
• Tidligere PRRT-behandling må fullføres minst 6 måneder før påmelding;
• Tidligere behandling med somatostatinanaloger, biologisk terapi, immunterapi, kjemoterapi, undersøkelsesmiddel for malignitet og/eller stråling må fullføres minst 28 dager før registrering;
• Tidligere behandling med hepatisk arterieembolisering (inkludert mild embolisering, kjemoembolisering og selektiv intern strålebehandling) eller ablative terapier må fullføres minst 28 dager før registrering;
• Tidligere behandling med cabozantinib eller lanreotid er ikke tillatt;
• Pasienter bør ha løst eventuelle toksiske effekter av tidligere behandling (unntatt alopecia og fatigue) til National Cancer Institute (NCI) CTCAE, versjon 5.0, grad 1 eller mindre
• Pasienter må ha gjennomført enhver større operasjon minst to måneder før registrering og enhver mindre operasjon (inkludert ukompliserte tannekstraksjoner) minst 28 dager før registrering; fullstendig sårtilheling fra større operasjon må ha skjedd minst 1 måned før registrering, og fullstendig sårtilheling fra mindre operasjon må ha skjedd minst 7 dager før registrering
• Ikke-fungerende svulster;
• alle følgende laboratorietestfunn:
• Hemoglobin > 9 g/dL (5,6 mmol/L)
• Antall hvite blodlegemer (WBC) > 2000/mm3
• Nøytrofiler > 1500/mm3
• Blodplater > 100 000/mm3
• leverenzymer (AST eller ALAT)< 3 x ULN (< 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• Total bilirubin < 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)

• Tilstrekkelig nyrefunksjon, basert på oppfyllelse av følgende laboratoriekriterier:

  1. Serumkreatinin ≤ 1,5 ´ øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen: (140 - alder) × vekt (kg)/(serumkreatinin × 72 [mg/dL]) for menn. (For kvinner multiplisert med 0,85)
  2. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein < 1 g
• Lipase < 2,0 x øvre normalgrense og ingen røntgenologiske eller kliniske tegn på pankreatitt
• protrombintid - internasjonalt normalisert forhold/partiell tromboplastintid (PT/PTT) ≤ 1,5 x øvre normalgrense.
• Tilgjengelighet av en representativ formalinfiksert parafininnstøpt fraksjonell Fokker-Planck-ligning (FFPE) tumorprøve tatt før behandlingsstart med cabozantinib og lanreotid som muliggjør den definitive diagnosen NET (arkivprøven må inneholde tilstrekkelig levedyktig tumorvev for å muliggjøre status for kandidatbiomarkører ; prøven kan bestå av en vevsblokk eller minst 10 ufargede seriesnitt med 3 mikron tykkelse; for kjernenålbiopsiprøver bør minst to kjerner være tilgjengelige for evaluering)
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom eller kvinnelig kondom med sæddrepende gel, intrauterin utstyr, kirurgisk sterilisering av menn eller kvinner ) under studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
• Kvinnelig forsøksperson er enten: postmenopausal i minst ett år før screeningbesøket, eller kirurgisk sterilisert, eller villig til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med sæddrepende middel eller avholdenhet) i løpet av studien.
• Mannlig forsøksperson, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), godtar å bruke en akseptabel prevensjonsmetode under hele studiebehandlingsperioden til og med 4 måneder etter siste dose av cabozantinib.
• Pasienter må være tilgjengelige for behandling og oppfølging samt de må være villige og i stand til å etterkomme studiens krav

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med udifferensiert, dårlig differensiert GEP-NET, thorax eller ukjent primær NET;
• Tidligere behandling for avansert sykdom > 1 linje; enhver medisinsk adjuvant behandling må ha blitt stoppet minst seks måneder før inntreden i studien;
• Tidligere behandling med dose over eller lik 120 mg per måned lanreotid;
• Tidligere behandling med cabozantinib;
• Tidligere behandling med andre tyrosinkinasehemmere eller anti-VEGF angiogene inhibitorer er tillatt. Tidligere behandling med ikke-VEGF-målrettede angiogene hemmere som Everolimus er tillatt;
• Pasienter som avsluttet behandlingen med Everolimus eller tyrosinkinasehemmere eller anti-VEGF angiogene hemmere mindre enn 4 uker før studiestart;
• Pasienter med samtidig behandling med interferon;
• Pasienter som tidligere er behandlet med kjemoterapi, lokoregional terapi (f.eks. kjemoembolisering) eller interferon med siste administrasjon mindre enn 4 uker før studiestart eller med toksisitet som ikke ble løst til mindre eller lik grad 1 ved starten av studien;
• PRRT-behandling med siste administrering mindre enn 6 måneder før inkludering i studien eller med toksisitet som ikke ble løst til mindre eller lik grad 1 ved starten av studien;
• diagnostisering av annen malignitet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, eller in situ karsinom i livmorhalsen;
• historie med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene: hjerteangioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-operasjon, symptomatisk perifer vaskulær sykdom, kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV, som definert av New York Heart Association (NYHA se vedlegg II);
• forlengelse av QT-intervall: Cabozantinib bør brukes med forsiktighet hos pasienter med en historie med forlenget QT-intervall, pasienter som tar antiarytmika, eller pasienter med relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser (f.eks. hypokaliemi, familiehistorie med langt QT-syndrom). Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) 500 ms innen 28 dager før registrering skal vises. Bare forsøkspersoner med en baseline QTcF 500 ms er kvalifisert for studien.

Merk: Hvis QTcF var > 500 ms i det første EKG, skulle det utføres totalt 3 EKG. Hvis gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTcF var ≤ 500 ms, var forsøkspersonen kvalifisert i denne forbindelse.

• historie med aneurismer og arterielle disseksjoner. Bruk av VEGF-veihemmere hos pasienter med eller uten hypertensjon kan favorisere dannelsen av aneurismer og/eller arterielle disseksjoner. Før du starter cabozantinib, må denne risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen.
• dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP) på ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på ≥ 90 millimeter kvikksølv(mmHg)];
• historie med cerebrovaskulære ulykker, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), historie med tromboemboliske hendelser (inkludert lungeemboli) eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene. Merk: Personer med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulasjonsmidler i minst 6 uker er kvalifisert;
• samtidig antikoagulasjon ved terapeutiske doser med orale antikoagulasjonsmidler (f. Warfarin, direkte trombin og faktor 10a-hemmere) eller blodplatehemmere (f. klopidogrel);
• større operasjon eller traumer innen 28 dager før studiestart; tilstedeværelsen av ikke-helende sår, brudd eller sår (prosedyrer som kateterplassering anses ikke for å være større kirurgi);
• kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre den er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 3 måneder før studiestart. Kvalifiserte personer må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for inkludering;
• Med utelukkelse av inhalerte steroider, må kronisk behandling med kortikosteroider med doser over 10 mg/dag metylprednisolonekvivalent unngås;
• tegn på aktiv blødning eller blødende diatese og/eller klinisk signifikant GI-blødning innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen; 3 måneder for lungeblødning og pasienter med svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer;
• pasienter med GI-forstyrrelser assosiert med høy risiko for perforering eller fisteldannelse;
• større operasjon innen 2 måneder før registrering. Fullstendig helbredelse fra større operasjon må ha skjedd 1 måned før registrering. Fullstendig helbredelse fra mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tanntrekking) må ha skjedd minst 7 dager før registrering. Personer med klinisk relevante komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling
• positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom;
• pasienter med komplisert, symptomatisk ubehandlet lithiasis i gallegangene;
• alle alvorlige og/eller ustabile eksisterende medisinske, psykiatriske eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, gitt informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer;
• tidligere eller pågående behandling (bortsett fra adjuvante terapier) med noen av følgende anti-kreftbehandlinger: kjemoterapi, immunterapi, målterapi, forsøksbehandling eller hormonbehandling innen 28 dager eller fem halveringstider av et legemiddel (det som er lengst) før den første dosen av cabozantinib pluss lanreotid;
• manglende evne til å svelge tabletter;
• sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.
• tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor studiemedikamentene og/eller deres hjelpestoffer i studiebehandlingsformuleringene;
• samtidig bruk av sterk hemmer av CYP3A4 (dvs. informasjon rapportert i økt 4.5 i protokollen)