Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Aktivität der Kombination von Cabozantinib plus Lanreotid bei GEP und NET (LOLA)

Einschlusskriterien:

• freiwillige schriftliche Einverständniserklärung, die vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eingeholt wurde, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann;
• Patienten mit inoperablem, fortgeschrittenem oder metastasiertem neuroendokrinem gut differenziertem GEP-NET (pankreatisches NET (G2-G3), Dünndarm-NET, Magen-NET, Rektum-NET) mit Ki67 10 %.
• Patienten mit inoperablem, fortgeschrittenem oder metastasiertem neuroendokrinen gut differenziertem thorakalem NET (typisches und atypisches Lungen-NET, Thymus-NET)
• Patienten mit inoperablem, fortgeschrittenem oder metastasiertem neuroendokrinen gut differenziertem unbekanntem primärem NET mit Ki67 10 %.
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die gemäß RECIST v1.1 als fortschreitend dokumentiert ist. auf CT-Scan oder MRT zu Studienbeginn und innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn.
• Krankheit, die einer Operation mit heilender Absicht nicht zugänglich ist;
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Zielläsion zur weiteren Auswertung gemäß RECIST v1.1;
• Alter ≥18 Jahre;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 (siehe ANHANG I)
• Octreoscan und/oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) 68 Gallium-Dotatoc (68Ga) positiv und/oder Immunhistochemie (IHC) für SSTR2;
• fortgeschrittene GEP, thorakale und NET unbekannter Genese, beschränkt auf behandlungsnaive Patienten oder die maximal 1 vorheriges systemisches Regime für metastasierende Erkrankungen erhalten haben (biologische Therapie, Chemotherapie oder Somatostatin-Analoga, einschließlich PRRT);
• Eine vorherige PRRT-Therapie muss mindestens 6 Monate vor der Aufnahme abgeschlossen sein;
• Eine vorherige Behandlung mit Somatostatin-Analoga, biologischer Therapie, Immuntherapie, Chemotherapie, Prüfsubstanz für maligne Erkrankungen und/oder Bestrahlung muss mindestens 28 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein;
• Eine vorherige Behandlung mit Leberarterienembolisation (einschließlich blander Embolisation, Chemoembolisation und selektiver interner Strahlentherapie) oder ablativen Therapien muss mindestens 28 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein;
• Eine vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder Lanreotid ist nicht erlaubt;
• Bei den Patienten sollten alle toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie (außer Alopezie und Müdigkeit) gemäß National Cancer Institute (NCI) CTCAE, Version 5.0, Grad 1 oder niedriger, abgeklungen sein
• Die Patienten müssen alle größeren Operationen mindestens zwei Monate vor der Registrierung und alle kleineren Operationen (einschließlich unkomplizierter Zahnextraktionen) mindestens 28 Tage vor der Registrierung abgeschlossen haben; Eine vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss mindestens 1 Monat vor der Registrierung stattgefunden haben, und eine vollständige Wundheilung nach einem kleineren chirurgischen Eingriff muss mindestens 7 Tage vor der Registrierung stattgefunden haben
• Nicht funktionierende Tumore;
• alle folgenden Labortestbefunde:
• Hämoglobin > 9 g/dl (5,6 mmol/l)
• Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 2.000/mm3
• Neutrophile > 1.500/mm3
• Blutplättchen > 100.000/mm3
• Leberenzyme (AST oder ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)

• Angemessene Nierenfunktion, basierend auf der Erfüllung der folgenden Laborkriterien:

  1. Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung: (140 – Alter) × Gewicht (kg)/(Serumkreatinin × 72 [mg/dl]) Für Männer. (Für Frauen multipliziert mit 0,85)
  2. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) oder Protein im 24-Stunden-Urin < 1 g
• Lipase < 2,0 x die Obergrenze des Normalwerts und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis
• Prothrombinzeit – international normalisiertes Verhältnis/partielle Thromboplastinzeit (PT/PTT) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts.
• Verfügbarkeit einer repräsentativen Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Fraktional-Fokker-Planck-Gleichung (FFPE)-Tumorprobe, die vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib und Lanreotid entnommen wurde und die definitive Diagnose von NET ermöglicht (die Archivprobe muss ausreichend lebensfähiges Tumorgewebe enthalten, um den Kandidaten-Biomarker-Status zu ermöglichen ; die Probe kann aus einem Gewebeblock oder mindestens 10 ungefärbten Schnittserien mit einer Dicke von 3 Mikrometern bestehen; für Kernnadelbiopsieproben sollten mindestens zwei Kerne zur Auswertung verfügbar sein)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein
• Sexuell aktive fruchtbare Personen und ihre Partner müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr zu verwenden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Kondome für Männer oder Frauen mit spermizidem Gel, Intrauterinpessaren, chirurgische Sterilisation von Mann oder Frau). ) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Das weibliche Subjekt ist entweder: seit mindestens einem Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert oder bereit, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) für die Dauer der Studie.
• Der männliche Proband, auch wenn er chirurgisch sterilisiert wurde (d. h. Status nach Vasektomie), erklärt sich damit einverstanden, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis zu 4 Monate nach der letzten Cabozantinib-Dosis eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein sowie bereit und in der Lage sein, die Anforderungen der Studie zu erfüllen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit undifferenziertem, schlecht differenziertem GEP-NET, thorakalem oder unbekanntem primärem NET;
• Vorherige Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung > 1 Linie; jede medikamentöse Begleitbehandlung muss mindestens sechs Monate vor Aufnahme in die Studie beendet worden sein;
• Vorbehandlung mit einer Lanreotid-Dosis von mindestens 120 mg pro Monat;
• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib;
• Eine vorherige Behandlung mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren oder angiogenen Anti-VEGF-Inhibitoren ist zulässig. Eine vorherige Behandlung mit nicht-VEGF-gerichteten angiogenetischen Inhibitoren wie Everolimus ist erlaubt;
• Patienten, die die Behandlung mit Everolimus oder Tyrosinkinase-Inhibitoren oder angiogenen Anti-VEGF-Inhibitoren weniger als 4 Wochen vor Beginn der Studie beendet haben;
• Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Interferon;
• Patienten, die zuvor mit Chemotherapie, lokoregionärer Therapie (z. B. Chemoembolisation) oder Interferon behandelt wurden, wobei die letzte Verabreichung weniger als 4 Wochen vor Beginn der Studie erfolgte oder deren Toxizität zu Beginn der Studie nicht auf weniger oder gleich Grad 1 abgeklungen war;
• PRRT-Therapie mit letzter Verabreichung weniger als 6 Monate vor Aufnahme in die Studie oder mit Toxizität, die zu Beginn der Studie nicht auf weniger oder gleich Grad 1 abgeklungen ist;
• Diagnose eines zweiten Malignoms innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses;
• Anamnese einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: Herzangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypassoperation, symptomatische periphere Gefäßerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie definiert durch die New York Heart Association (NYHA siehe Anhang II);
• Verlängerung des QT-Intervalls: Cabozantinib sollte bei Patienten mit QT-Intervall-Verlängerung in der Anamnese, Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen, oder Patienten mit relevanter vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (z. B. Hypokaliämie, Familienanamnese) mit Vorsicht angewendet werden Long-QT-Syndrom). Das korrigierte QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) 500 ms innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung, sollte angezeigt werden. Nur Probanden mit einem Ausgangs-QTcF von 500 ms sind für die Studie geeignet.

Hinweis: Wenn das QTcF im ersten EKG > 500 ms war, waren insgesamt 3 EKGs durchzuführen. Wenn der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF ≤ 500 ms war, erfüllte der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.

• Geschichte der Aneurysmen und Arteriendissektionen. Die Anwendung von Inhibitoren des VEGF-Signalwegs bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Bildung von Aneurysmen und/oder arteriellen Dissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib muss dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder Aneurysma in der Anamnese sorgfältig abgewogen werden.
• schlecht eingestellter Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg)];
• Vorgeschichte von zerebrovaskulären Unfällen, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Vorgeschichte von thromboembolischen Ereignissen (einschließlich Lungenembolie) oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate. Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt;
• gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulanzien (z. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-10a-Hemmer) oder Thrombozytenhemmer (z. Clopidogrel);
• größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt; das Vorhandensein von nicht heilenden Wunden, Frakturen oder Geschwüren (Verfahren wie das Einsetzen eines Katheters gelten nicht als größere Operation);
• bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 3 Monate vor Beginn der Studie stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein;
• Mit Ausnahme von inhalativen Steroiden muss eine chronische Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von mehr als 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent vermieden werden;
• Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese und/oder einer klinisch signifikanten GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; 3 Monate bei Lungenblutung und Patienten mit Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt;
• Patienten mit GI-Erkrankungen, die mit einem hohen Perforations- oder Fistelrisiko verbunden sind;
• größere Operation innerhalb von 2 Monaten vor der Registrierung. Die vollständige Heilung von einer größeren Operation muss 1 Monat vor der Registrierung stattgefunden haben. Die vollständige Heilung von kleineren chirurgischen Eingriffen (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) muss mindestens 7 Tage vor der Registrierung stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus vorheriger Strahlentherapie
• positiver Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder eine mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) in Verbindung stehende Krankheit;
• Patienten mit komplizierter, symptomatischer unbehandelter Lithiasis der Gallenwege;
• alle schwerwiegenden und/oder instabilen, bereits bestehenden medizinischen, psychiatrischen oder anderen Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten;
• vorherige oder laufende Behandlung (außer adjuvante Therapien) mit einer der folgenden Krebstherapien: Chemotherapie, Immuntherapie, Zieltherapien, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor die erste Gabe von Cabozantinib plus Lanreotid;
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken;
• seltene hereditäre Probleme wie Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.
• zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente und/oder deren Hilfsstoffe der Studienbehandlungsformulierungen;
• gleichzeitige Anwendung eines starken Inhibitors von CYP3A4 (d. h. Informationen, die in Sitzung 4.5 des Protokolls gemeldet wurden)