慢性閉塞性肺疾患の急性増悪における早期の非侵襲的換気障害の発生率を低下させるモルヒネの有効性、フェーズ I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

この用量設定研究に含まれる患者は、同意と選択基準の検証後、少なくとも24時間前の患者のフォローアップが完了してから連続して登録されます。

モルヒネの投与前に、次の検査が行われます: 臨床的、準臨床的および生物学的パラメータ。

NIV は、フェイシャル マスクを使用して BiPAP 圧力モードで開始および実行されます。 一回換気量 (Vt) を最大 6 ～ 8ml/kg、呼気陽圧 (EPAP) を 5cm H2O、FiO2 を 35% に設定。 設定は、SpO2 (88%≤SpO2≤92%) および臨床的耐性に応じて調整されます。

その後、含まれる患者は、次の 4 つの用量の中から、モデルによって定義された用量 (ベイズ法による推定) に最も近い用量 (T0) で、モルヒネ (T0) の 1 回の非盲検注射を受けます。 0.04; 0.07 および 0.1mg/kg。

投与された用量の準備の二重チェックは、救急部門の医師と看護師によって行われます。

各結果は、次の患者の最適な線量を推定するために使用されるゲイン関数を改善することを目的としています。 次の患者に投与する用量は、前の患者のデータに基づいて臨床調査センターによって決定されます。 これは、有効性と安全性の最適な妥協点を表すことを目的とするゲイン関数を使用して決定されます。 利益を表す値を患者に割り当てます。毒性の場合、この値は 0 になります。それ以外の場合は、PaCO2 の減少に等しくなります。

有害事象の発生を検出するために、この研究の一環として、最大 4 時間の継続的なモニタリングが行われます。 特に、以下が監視されます：気道保護を必要とする意識障害、嘔吐または分泌物。血行動態の不安定性;落ち着きのなさおよび/またはマスクをつけたままにできない。 したがって、定期的な患者ケアのための継続的なモニタリングは、患者を担当する臨床医の裁量で延長される場合があります。

患者のフォローアップは、15 分、1 時間、4 時間 (または NIV 停止)、および 24 時間で行われます。 臨床的、準臨床的、生物学的パラメーターおよび有害事象の発生は、15分、1時間および4時間のフォローアップで行われます。 24 時間は、有害事象の発生のみが報告されます。

試験は、最大患者数（N=24）に達したとき、または DLT の確率 30% で設定された毒性限界内に留まりながら、ベネフィットとリスクのバランスを最大化する用量の十分に正確な推定値が得られたときに終了するものとします。 . この推定の精度は、信頼区間の上限と下限の比率によって測定されます。 この比率が 5 未満の場合、精度は研究を中止するのに十分であると見なされます。

生物学的パラメーター、臨床的および準臨床的パラメーター、有害事象の 4 つのグループのデータが異なる時点で収集されます。

臨床パラメーター：人口統計学的変数（性別、年齢）、体重、身長、BMI、Richmond Agitation-Sedation Scale、呼吸困難のビジュアルアナログスケール（Borgスケール）、痛み評価の数値評価スケール。

非臨床パラメーター: 重要なパラメーター: 心拍数、呼吸数、血圧、換気数、SpO2、NIV 設定、EPAP、IPAP、および 1 回換気量。

生物学的パラメータ：血球数、動脈血ガス、化学パネル。

結果の測定: 最適な用量は、ゲイン関数の最大値に関連する用量として定義され、有効性と毒性の間の最良の妥協点を決定するために使用されます。

組み合わせ:

1. 用量制限毒性 (DTL) の確率。モルヒネ投与の 4 時間以内に発生する次の基準の 1 つまたは複数の発生として定義されます。

   • -呼吸数≤10 /分;
   • リッチモンド攪拌鎮静スケール (RASS) < -2
   • 嘔吐
   • ナロキソン投与。

2. 有効性と毒性は次のように定義されます。

   • モルヒネ注射の 1 時間後の PaCO2。ホルメティック用量反応モデル (「J 曲線」: 有効性は最初に用量とともに増加し、次に最大値に達し、過剰な徐呼吸の場合は減少します)。

研究デザイン:

入学の目安：24名まで。 サンプルサイズの計算は、研究で使用される事前確率に基づいていくつかのシナリオをシミュレートすることによって実行されました。 シミュレートされたシナリオは次のとおりです: 毒性が低いシナリオ (0.02 mg/kg で 5%、0.1 mg/kg で 30%)、毒性が高いシナリオ (0.02 mg/kg で 10%、0.04 mg/kg で 40%)。そして、毒性が以前のものと同じもの。

シミュレーションの結果、シナリオによると、最大 24 人の被験者が必要で、中央値は 6 ～ 11 人でした。 したがって、研究者は最大患者数を 24 人に定義することを選択しました。これは、最悪のシナリオの平均よりも高く、最悪のシナリオの 100 回のシミュレーションで必要な患者の最大数に相当します。 ただし、精度が十分な場合は、介在物が早期に停止する可能性が非常に高くなります。

分析：

使用される方法は、妥協点を客観的に表すゲイン関数を使用して、バイナリ応答 (DLT) および連続応答 (有効性と毒性のバイオマーカーとして使用される PaCO2、ホルメティック応答に続く) の適応型ベイジアン用量設定手順です。効率と安全の間。 研究者は、すでに文献に記載されている関数を使用します。

この研究の中間解析は予定されていません。