Effekten av morfin for å redusere frekvensen av tidlig ikke-invasiv ventilasjonssvikt ved akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom, fase I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Pasienter inkludert i denne dosefinnende studien vil bli registrert fortløpende etter samtykke og verifisering av utvalgskriteriene, med minimum 24 timer etter fullført tidligere pasientoppfølging.

Før administrering av morfin vil følgende undersøkelser bli utført: kliniske, parakliniske og biologiske parametere.

NIV vil startes og utføres i BiPAP trykkmodus med ansiktsmaske. Et tidevannsvolum (Vt) til maksimum 6 - 8 ml/kg, et ekspiratorisk positivt luftveistrykk (EPAP) på 5 cm H2O og FiO2 satt til 35 %. Innstillingene vil bli tilpasset i henhold til SpO2 (88%≤SpO2≤92%) og den kliniske toleransen.

Deretter vil de inkluderte pasientene motta en enkelt åpen injeksjon av morfin (T0) i dosen nærmest den som er definert av modellen (estimering ved Bayesiansk metode) blant følgende 4 doser: 0,02; 0,04; 0,07 og 0,1 mg/kg.

En dobbeltsjekk av tilberedningen av den administrerte dosen vil bli utført av en lege og en sykepleier på en akuttmottak.

Hvert resultat er rettet mot å avgrense forsterkningsfunksjonen som skal brukes til å estimere den optimale dosen for neste pasient. Dosen som skal administreres til neste pasient vil bli bestemt av Clinical Investigation Center basert på dataene til den forrige pasienten. Det vil bli bestemt ved å bruke en forsterkningsfunksjon hvis mål er å representere det beste kompromisset mellom effekt og sikkerhet. Den tildeler en verdi til pasienten som representerer fordelen: i tilfelle toksisitet vil denne verdien være 0; ellers vil det være lik reduksjonen i PaCO2.

Konstant overvåking i opptil 4 timer vil bli gjort som en del av denne studien for å oppdage forekomsten av uønskede hendelser. Spesielt vil følgende overvåkes: bevissthetsforstyrrelser, oppkast eller sekret som krever luftveisbeskyttelse; hemodynamisk ustabilitet; rastløshet og/eller manglende evne til å holde masken på. Derfor kan løpende overvåking for rutinemessig pasientbehandling utvides etter skjønn fra den kliniske legen som er ansvarlig for pasienten.

Oppfølging av pasienter vil skje på 15 minutter, 1 time, 4 timer (eller NIV-stopp) og 24 timer. Kliniske, parakliniske, biologiske parametere og forekomst av uønskede hendelser vil bli utført i løpet av 15 minutter, 1 og 4 timers oppfølging. I løpet av 24 timer vil bare forekomsten av uønskede hendelser bli rapportert.

Utprøvingen skal avsluttes når maksimalt antall pasienter er nådd (N=24), eller når et tilstrekkelig nøyaktig estimat av dosen som maksimerer nytte-risiko-balansen er oppnådd mens man holder seg innenfor toksisitetsgrensen satt ved 30 % sannsynlighet for DLT . Presisjonen til dette estimatet vil bli målt ved forholdet mellom øvre og nedre grenser for konfidensintervallet. Hvis dette forholdet er mindre enn 5, anses presisjonen å være tilstrekkelig til å stoppe studien.

Fire grupper med data vil bli samlet inn til forskjellige tider: biologisk parameter, kliniske og parakliniske parametere samt uønskede hendelser.

Klinisk parameter: demografisk variabel (kjønn, alder), vekt, høyde, BMI, Richmond Agitation- Sedation Scale, Visual analog skala for dyspné (Borg-skala), numerisk vurderingsskala for smertevurdering.

Paraklinisk parameter: Vitale parametere: hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens, blodtrykk, respirasjonsfrekvens, SpO2, NIV-innstillinger, EPAP, IPAP og tidevolum.

Biologisk parameter: Blodtelling, arteriell blodgass, kjemipanel.

utfallsmål: Optimal dose er definert som dosen assosiert med maksimal forsterkningsfunksjon, brukt til å bestemme det beste kompromisset mellom effekt og toksisitet.

Den kombinerer:

1. Sannsynligheten for dosebegrensende toksisitet (DTL), definert som forekomsten av ett eller flere av følgende kriterier innen 4 timer etter morfinadministrasjon:

   • Respirasjonsfrekvens ≤ 10/min;
   • Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) < -2
   • Oppkast
   • administrering av nalokson.

2. Effekt og toksisitet definert av:

   • PaCO2 1 time etter morfininjeksjon, i henhold til den hormetiske dose-responsmodellen ("J-kurve": effekten øker først med dosen, når deretter et maksimum og avtar ved overdreven bradypné).

Studere design:

Estimert påmelding: Inntil 24 deltakere. Beregningen av utvalgsstørrelsen ble utført ved å simulere flere scenarier basert på forut for som skal brukes i studien. De simulerte scenariene er som følger: ett med lav toksisitet (5 % ved 0,02 mg/kg og 30 % ved 0,1 mg/kg), ett med høy toksisitet (10 % ved 0,02 mg/kg og 40 % ved 0,04 mg/kg) og en hvor toksisiteten er identisk med den tidligere.

Simuleringsresultater viste et antall forsøkspersoner som kreves opptil 24, med en median på 6 til 11, i henhold til scenariet. Etterforskerne valgte derfor å definere et maksimalt antall pasienter til 24, som er høyere enn gjennomsnittet av det verste tilfellet og tilsvarer det maksimale antallet pasienter som kreves blant de 100 simuleringene av det verste scenarioet. Det er imidlertid svært sannsynlig at inneslutningene stoppes tidligere, når nøyaktigheten er tilfredsstillende.

Analyse:

Metoden som brukes vil være en adaptiv Bayesiansk dosefinnende prosedyre for en binær respons (DLT), og en kontinuerlig respons (PaCO2 brukt som en biomarkør for effekt og toksisitet, etter en hormetisk respons), ved bruk av en forsterkningsfunksjon som objektivt representerer kompromisset. mellom effektivitet og sikkerhet. Undersøkerne vil bruke en funksjon som allerede er beskrevet i litteraturen.

Det er ikke planlagt noen foreløpig analyse for denne studien.