Эффективность морфина в снижении частоты ранней неинвазивной вентиляционной недостаточности при остром обострении хронической обструктивной болезни легких, фаза I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Пациенты, включенные в это исследование по подбору дозы, будут включены последовательно после получения согласия и проверки критериев отбора, минимум через 24 часа после завершения предыдущего наблюдения за пациентом.

Перед введением морфина будут проведены следующие исследования: клинические, параклинические и биологические параметры.

NIV будет запущена и выполнена в режиме давления BiPAP с лицевой маской. Дыхательный объем (Vt) до максимума 6–8 мл/кг, положительное давление в дыхательных путях на выдохе (EPAP) 5 см H2O и FiO2 на уровне 35%. Настройки будут адаптированы в соответствии с SpO2 (88%≤SpO2≤92%) и клинической переносимостью.

После этого включенные пациенты получат однократную открытую инъекцию морфина (Т0) в дозе, наиболее близкой к той, которая определена моделью (оценка по байесовскому методу), из следующих 4 доз: 0,02; 0,04; 0,07 и 0,1 мг/кг.

Двойная проверка подготовки вводимой дозы проводится врачом и медсестрой в отделении неотложной помощи.

Каждый результат предназначен для уточнения функции усиления, которая будет использоваться для оценки оптимальной дозы для следующего пациента. Доза для следующего пациента будет определена Центром клинических исследований на основании данных предыдущего пациента. Он будет определяться с использованием функции усиления, целью которой является представление наилучшего компромисса между эффективностью и безопасностью. Он присваивает пациенту значение, представляющее пользу: в случае токсичности это значение будет равно 0; в противном случае оно будет равно уменьшению PaCO2.

В рамках этого исследования будет осуществляться постоянный мониторинг в течение до 4 часов для выявления возникновения нежелательных явлений. В частности, будут отслеживаться: нарушения сознания, рвота или выделения, требующие защиты дыхательных путей; гемодинамическая нестабильность; беспокойство и/или неспособность держать маску. Таким образом, постоянный мониторинг рутинного ухода за пациентом может быть продлен по усмотрению лечащего врача.

Последующее наблюдение за пациентами будет осуществляться через 15 минут, 1 час, 4 часа (или остановка НИВЛ) и 24 часа. Клинические, параклинические, биологические параметры и возникновение нежелательных явлений будут выполняться через 15 минут, 1 и 4 часа наблюдения. В течение 24 часов будет сообщено только о возникновении нежелательного явления.

Испытание должно быть завершено, когда будет достигнуто максимальное количество пациентов (N = 24), или когда будет получена достаточно точная оценка дозы, максимизирующей соотношение пользы и риска, при этом оставаясь в пределах предела токсичности, установленного при 30% вероятности DLT. . Точность этой оценки будет измеряться отношением верхней и нижней границ доверительного интервала. Если это соотношение меньше 5, точность считается достаточной для прекращения исследования.

В разное время будут собираться четыре группы данных: биологические параметры, клинические и параклинические параметры, а также нежелательные явления.

Клинический параметр: демографическая переменная (пол, возраст), вес, рост, ИМТ, Ричмондская шкала ажитации-седации, визуальная аналоговая шкала одышки (шкала Борга), числовая рейтинговая шкала для оценки боли.

Параклинический параметр: Жизненно важные параметры: частота сердечных сокращений, частота дыхания, артериальное давление, частота дыхания, SpO2, настройки NIV, EPAP, IPAP и дыхательный объем.

Биологический параметр: анализ крови, газы артериальной крови, биохимический анализ.

Мера результата: Оптимальная доза определяется как доза, связанная с максимальной функцией усиления, используемая для определения наилучшего компромисса между эффективностью и токсичностью.

Он сочетает в себе:

1. Вероятность дозолимитирующей токсичности (DTL), определяемая как появление одного или нескольких из следующих критериев в течение 4 часов после введения морфина:

   • Частота дыхания ≤ 10/мин;
   • Ричмондская шкала возбуждения-седации (RASS) <-2
   • Рвота
   • Введение налоксона.

2. Эффективность и токсичность определяются:

   • PaCO2 через 1 час после инъекции морфина, согласно горметической модели доза-реакция («J-кривая»: эффективность сначала увеличивается с дозой, затем достигает максимума и снижается при чрезмерном брадипноэ).

Дизайн исследования:

Оценка зачисления: до 24 участников. Расчет размера выборки осуществлялся путем моделирования нескольких сценариев, основанных на предшествующих сценариях, которые будут использоваться в исследовании. Смоделированные сценарии следующие: один с низкой токсичностью (5% при 0,02 мг/кг и 30% при 0,1 мг/кг), один с высокой токсичностью (10% при 0,02 мг/кг и 40% при 0,04 мг/кг). и тот, где токсичность идентична предыдущему.

Результаты моделирования показали, что в соответствии со сценарием требуется до 24 испытуемых, в среднем от 6 до 11. Поэтому исследователи решили определить максимальное количество пациентов до 24, что выше, чем среднее значение для наихудшего сценария, и соответствует максимальному количеству пациентов, требуемому среди 100 симуляций наихудшего сценария. Однако весьма вероятно, что включения будут остановлены раньше, когда точность будет удовлетворительной.

Анализ:

Используемый метод будет представлять собой адаптивную байесовскую процедуру определения дозы для бинарного ответа (DLT) и непрерывного ответа (PaCO2 используется в качестве биомаркера эффективности и токсичности после горметического ответа) с использованием функции усиления, которая объективно представляет компромисс. между эффективностью и безопасностью. Исследователи будут использовать функцию, уже описанную в литературе.

Для этого исследования не запланирован промежуточный анализ.