Efficacité de la morphine dans la réduction du taux d'échec précoce de la ventilation non invasive dans l'exacerbation aiguë de la maladie pulmonaire obstructive chronique, phase I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Les patients inclus dans cette étude de recherche de dose seront recrutés consécutivement après consentement et vérification des critères de sélection, avec un minimum de 24 heures après la fin du suivi des patients précédents.

Préalablement à l'administration de morphine, les examens suivants seront effectués : paramètres cliniques, paracliniques et biologiques.

La VNI sera démarrée et réalisée en mode de pression BiPAP avec masque facial. Un Volume Courant (Vt) au maximum de 6 - 8ml/kg, une pression positive expiratoire (EPAP) de 5cm H2O et la FiO2 fixée à 35%. Les réglages seront adaptés en fonction de la SpO2 (88%≤SpO2≤92%) et de la tolérance clinique.

Par la suite, les patients inclus recevront une seule injection en ouvert de morphine (T0) à la dose la plus proche de celle définie par le modèle (estimation par méthode bayésienne) parmi les 4 doses suivantes : 0,02 ; 0,04 ; 0,07 et 0,1 mg/kg.

Un double contrôle de la préparation de la dose administrée sera effectué par un médecin et une infirmière au service des urgences.

Chaque résultat vise à affiner la fonction de gain qui sera utilisée pour estimer la dose optimale pour le prochain patient. La dose à administrer au patient suivant sera déterminée par le Centre d'Investigation Clinique sur la base des données du patient précédent. Elle sera déterminée à l'aide d'une fonction de gain dont l'objectif est de représenter le meilleur compromis entre efficacité et sécurité. Il attribue au patient une valeur représentative du bénéfice : en cas de toxicité cette valeur sera 0 ; sinon elle sera égale à la diminution de PaCO2.

Une surveillance constante jusqu'à 4 heures sera effectuée dans le cadre de cette étude pour détecter la survenue d'événements indésirables. Seront notamment surveillés : les troubles de la conscience, les vomissements ou les sécrétions nécessitant une protection des voies respiratoires ; instabilité hémodynamique; agitation et/ou incapacité à garder le masque. Par conséquent, la surveillance continue des soins de routine aux patients peut être prolongée à la discrétion du médecin clinicien en charge du patient.

Le suivi des patients se fera en 15 minutes, 1 heure, 4 heures (ou arrêt VNI) et 24 heures. Les paramètres cliniques, paracliniques, biologiques et la survenue d'événements indésirables seront effectués en 15 minutes, 1 et 4 heures de suivi. Pendant 24 heures, seule la survenue d'un événement indésirable sera signalée.

L'essai sera conclu lorsque le nombre maximum de patients est atteint (N=24), ou lorsqu'une estimation suffisamment précise de la dose maximisant le rapport bénéfice/risque est obtenue tout en restant dans la limite de toxicité fixée à 30% de probabilité de DLT . La précision de cette estimation sera mesurée par le rapport des bornes supérieure et inférieure de l'intervalle de confiance. Si ce rapport est inférieur à 5, la précision est considérée comme suffisante pour arrêter l'étude.

Quatre groupes de données seront collectés à des moments différents : paramètres biologiques, paramètres cliniques et paracliniques ainsi que les événements indésirables.

Paramètre clinique : variable démographique (sexe, âge), poids, taille, IMC, échelle d'agitation-sédation de Richmond, échelle visuelle analogique de la dyspnée (échelle de Borg), échelle d'évaluation numérique de la douleur.

Paramètre paraclinique : Paramètres vitaux : fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, pression artérielle, fréquence ventilatoire, SpO2, réglages VNI, EPAP, IPAP et volume courant.

Paramètre biologique : Numération sanguine, gaz du sang artériel, panel de chimie.

critère de jugement : La dose optimale est définie comme la dose associée au maximum de la fonction de gain, utilisée pour déterminer le meilleur compromis entre efficacité et toxicité.

Il combine :

1. La probabilité de toxicité limitant la dose (DTL), définie comme la survenue d'un ou plusieurs des critères suivants survenant dans les 4 heures suivant l'administration de morphine :

   • Fréquence respiratoire ≤ 10/min ;
   • Échelle d'agitation-sédation de Richmond (RASS) < -2
   • Vomissement
   • Administration de naloxone.

2. Efficacité et toxicité définies par :

   • PaCO2 1 heure après l'injection de morphine, selon le modèle hormétique dose-réponse ("courbe en J" : l'efficacité augmente d'abord avec la dose, puis atteint un maximum et diminue en cas de bradypnée excessive).

Étudier le design:

Estimation des inscriptions : jusqu'à 24 participants. Le calcul de la taille de l'échantillon a été effectué en simulant plusieurs scénarios basés sur l'a priori à utiliser dans l'étude. Les scénarios simulés sont les suivants : un à faible toxicité (5% à 0,02 mg/kg et 30% à 0,1 mg/kg), un à forte toxicité (10% à 0,02 mg/kg et 40% à 0,04 mg/kg) et une où la toxicité est identique à la précédente.

Les résultats de la simulation ont montré un nombre de sujets requis allant jusqu'à 24, avec une médiane de 6 à 11, selon le scénario. Les enquêteurs ont donc choisi de définir un nombre maximum de patients à 24, ce qui est supérieur à la moyenne du pire scénario et correspond au nombre maximum de patients requis parmi les 100 simulations du pire scénario. Cependant, il est très probable que les inclusions seront arrêtées plus tôt, lorsque la précision sera satisfaisante.

Une analyse:

La méthode utilisée sera une procédure de recherche de dose bayésienne adaptative pour une réponse binaire (DLT), et une réponse continue (PaCO2 utilisé comme biomarqueur d'efficacité et de toxicité, suite à une réponse hormétique), en utilisant une fonction de gain qui représente objectivement le compromis entre efficacité et sécurité. Les enquêteurs utiliseront une fonction déjà décrite dans la littérature.

Aucune analyse intermédiaire prévue pour cette étude.