Effekten af ​​morfin til at reducere hyppigheden af ​​tidlig ikke-invasiv ventilationssvigt ved akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom, fase I/IIa (MORPHEUS I/IIa)

Patienter inkluderet i denne dosisfindende undersøgelse vil blive indskrevet fortløbende efter samtykke og verifikation af udvælgelseskriterierne, med minimum 24 timer efter afslutning af tidligere patientopfølgning.

Forud for administration af morfin vil følgende undersøgelser blive udført: kliniske, parakliniske og biologiske parametre.

NIV vil blive startet og udført i BiPAP tryktilstand med ansigtsmaske. Et tidalvolumen (Vt) til maksimum 6 - 8 ml/kg, et ekspiratorisk positivt luftvejstryk (EPAP) på 5 cm H2O og FiO2 indstillet til 35%. Indstillingerne vil blive tilpasset i henhold til SpO2 (88%≤SpO2≤92%) og den kliniske tolerance.

Derefter vil de inkluderede patienter modtage en enkelt åben-label injektion af morfin (T0) i den dosis, der er tættest på den, der er defineret af modellen (estimering ved Bayesiansk metode) blandt følgende 4 doser: 0,02; 0,04; 0,07 og 0,1 mg/kg.

En dobbeltkontrol af tilberedningen af ​​den indgivne dosis vil blive udført af en læge og en sygeplejerske på en akutmodtagelse.

Hvert resultat har til formål at forfine forstærkningsfunktionen, som vil blive brugt til at estimere den optimale dosis til den næste patient. Den dosis, der skal administreres til den næste patient, vil blive bestemt af det kliniske undersøgelsescenter baseret på data fra den tidligere patient. Det vil blive bestemt ved hjælp af en forstærkningsfunktion, hvis mål er at repræsentere det bedste kompromis mellem effektivitet og sikkerhed. Den tildeler en værdi til patienten, der repræsenterer fordelen: i tilfælde af toksicitet vil denne værdi være 0; ellers vil det være lig med faldet i PaCO2.

Konstant monitorering i op til 4 timer vil blive udført som en del af denne undersøgelse for at opdage forekomsten af ​​uønskede hændelser. Især vil følgende blive overvåget: Bevidsthedsforstyrrelser, opkastning eller sekret, der kræver luftvejsbeskyttelse; hæmodynamisk ustabilitet; rastløshed og/eller manglende evne til at holde masken på. Derfor kan den løbende overvågning af rutinemæssig patientbehandling udvides efter skøn fra den kliniske læge med ansvar for patienten.

Opfølgning af patienter vil ske på 15 minutter, 1 time, 4 timer (eller NIV-stop) og 24 timer. Kliniske, parakliniske, biologiske parametre og forekomsten af ​​uønskede hændelser vil blive udført i 15 minutter, 1 og 4 timers opfølgning. I løbet af 24 timer vil kun forekomsten af ​​uønskede hændelser blive rapporteret.

Forsøget skal afsluttes, når det maksimale antal patienter er nået (N=24), eller når der opnås et tilstrækkeligt nøjagtigt estimat af dosis, der maksimerer fordele-risiko-balancen, mens den forbliver inden for toksicitetsgrænsen, der er fastsat ved en 30 % sandsynlighed for DLT . Præcisionen af ​​dette estimat vil blive målt ved forholdet mellem de øvre og nedre grænser for konfidensintervallet. Hvis dette forhold er mindre end 5, anses præcisionen for at være tilstrækkelig til at stoppe undersøgelsen.

Fire grupper af data vil blive indsamlet på forskellige tidspunkter: biologisk parameter, kliniske og parakliniske parametre samt uønskede hændelser.

Klinisk parameter: demografisk variabel (køn, alder), vægt, højde, BMI, Richmond Agitation- Sedation Scale, Visuel analog skala for dyspnø (Borg-skala), numerisk vurderingsskala til smertevurdering.

Paraklinisk parameter: Vitale parametre: hjertefrekvens, respirationsfrekvens, blodtryk, respirationsfrekvens, SpO2, NIV-indstillinger, EPAP, IPAP og tidalvolumen.

Biologisk parameter: Blodtal, arteriel blodgas, kemipanel.

resultatmål: Optimal dosis er defineret som den dosis, der er forbundet med den maksimale forstærkningsfunktion, der bruges til at bestemme det bedste kompromis mellem effektivitet og toksicitet.

Den kombinerer:

1. Sandsynligheden for dosisbegrænsende toksicitet (DTL), defineret som forekomsten af ​​et eller flere af følgende kriterier inden for 4 timer efter morfinadministration:

   • Respirationsfrekvens ≤ 10/min;
   • Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) < -2
   • Opkastning
   • Naloxon administration.

2. Effektivitet og toksicitet defineret ved:

   • PaCO2 1 time efter morfininjektion, ifølge den hormetiske dosis-respons-model ("J-kurve": effektiviteten øges først med dosis, når derefter et maksimum og falder i tilfælde af overdreven bradypnø).

Studere design:

Vurdering af tilmelding: Op til 24 deltagere. Beregningen af ​​stikprøvestørrelsen blev udført ved at simulere adskillige scenarier baseret på det forud, der skal bruges i undersøgelsen. De simulerede scenarier er som følger: et med lav toksicitet (5 % ved 0,02 mg/kg og 30 % ved 0,1 mg/kg), et med høj toksicitet (10 % ved 0,02 mg/kg og 40 % ved 0,04 mg/kg) og en, hvor toksiciteten er identisk med den tidligere.

Simuleringsresultater viste et antal forsøgspersoner, der krævedes op til 24, med en median på 6 til 11 ifølge scenariet. Efterforskerne valgte derfor at definere et maksimalt antal patienter til 24, hvilket er højere end gennemsnittet af worst-case scenariet og svarer til det maksimale antal patienter, der kræves blandt de 100 simuleringer af worst-case scenariet. Det er dog meget sandsynligt, at indeslutningerne stoppes tidligere, når nøjagtigheden er tilfredsstillende.

Analyse:

Den anvendte metode vil være en adaptiv Bayesiansk dosisfindingsprocedure for et binært respons (DLT) og et kontinuerligt respons (PaCO2 brugt som en biomarkør for effektivitet og toksicitet, efter et hormetisk respons), ved brug af en forstærkningsfunktion, som objektivt repræsenterer kompromiset mellem effektivitet og sikkerhed. Efterforskerne vil bruge en funktion, der allerede er beskrevet i litteraturen.

Der er ikke planlagt nogen foreløbig analyse for denne undersøgelse.